[发明专利]一种喹唑啉衍生物的盐、其制备方法及应用

摘要

本发明公开了一种喹唑啉衍生物的盐、其制备方法及应用。本发明提供了一种喹唑啉衍生物(N‑[4‑(3‑氯‑4‑氟苯胺基)]‑7‑(3‑吗啉丙醇基)‑6‑(2‑氟丙烯酰胺基)‑喹唑啉，其结构如式1所示)的盐，与已知的喹唑啉衍生物相比，该喹唑啉衍生物的盐具有一种或多种的改进性能，至少具有更好的水溶性，其中一柠檬酸盐、一苯磺酸盐和一乙二磺酸盐还具有结晶性好，不易吸湿的优点。

主权项

一种喹唑啉衍生物的盐，其为如式2所示的一柠檬酸盐、如式2‑1所示的一柠檬酸盐半乙醇合物、如式2‑2所示的一柠檬酸盐二四氢呋喃合物、如式2‑3所示的一柠檬酸盐半1,4‑二氧六环合物、如式2‑4所示的一柠檬酸盐二水合物、如式2‑5所示的一柠檬酸盐半氯仿合物、如式2‑6所示的一柠檬酸盐三水合物、如式2‑7所示的一柠檬酸盐2.5水合物、如式3所示的一苯磺酸盐、如式4所示的一乙二磺酸盐、如式5所示的一L‑酒石酸盐、如式5‑1所示的一L‑酒石酸盐四水合物、如式所示6的一盐酸盐一水合物、如式7所示的一硫酸盐、如式8所示的一D‑葡萄糖酸盐、如式9所示的一α‑酮戊二酸盐、如式10所示的二α‑酮戊二酸盐、如式11所示的二磷酸盐、如式12所示的二马来酸盐、如式13所示的一丁二酸盐、如式14所示的三丁二酸盐、如式15所示的二乙醇酸盐、如式16所示的一丙二酸盐、如式17所示的二丙二酸盐、如式18所示的三丙二酸盐、如式19所示的二硫酸盐、如式20所示的二1,5‑萘二磺酸盐、如式21所示的一帕莫酸盐、如式22所示的一对甲苯磺酸盐、如式23所示的一1,5‑萘二磺酸盐、或、如式24所示的一对氯苯磺酸盐；如式2所示的一柠檬酸盐还具备下述参数：晶型1，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为8.280±0.2°、8.720±0.2°、16.962±0.2°、19.124±0.2°、19.742±0.2°和25.222±0.2°处有特征峰；或者，晶型13，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.757±0.2°、11.521±0.2°、15.926±0.2°、18.400±0.2°、21.520±0.2°、22.942±0.2°、24.584±0.2°和26.943±0.2°处有特征峰；如式2‑1所示的一柠檬酸盐半乙醇合物还具备下述参数：晶型2，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为4.700±0.2°、7.400±0.2°、7.801±0.2°、11.340±0.2°、13.298±0.2°、13.799±0.2°、18.464±0.2°和22.618±0.2处有特征峰；如式2‑2所示的一柠檬酸盐二四氢呋喃合物还具备下述参数：晶型3，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为：6.939±0.2°、7.462±0.2°、18.603±0.2°、19.183±0.2°、24.803±0.2°和25.983±0.2°处有特征峰；如式2‑3所示的一柠檬酸盐半1,4‑二氧六环合物还具备下述参数：晶型4，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.962±0.2°、7.821±0.2°、8.560±0.2°、8.999±0.2°、17.262±0.2°和19.441±0.2°处有特征峰；如式2‑4所示的一柠檬酸盐二水合物还具备下述参数：晶型5，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.443±0.2°、10.780±0.2°、12.808±0.2°、16.230±0.2°、18.683±0.2°、19.262±0.2°、24.519±0.2°、25.885±0.2°和28.743±0.2°处有特征峰；或者，晶型7，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为8.542±0.2°、12.659±0.2°、13.843±0.2°、18.638±0.2°、19.822±0.2°和25.300±0.2°处有特征峰；或者，晶型11，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为4.602±0.2°、7.641±0.2°、13.651±0.2°、15.264±0.2°、19.182±0.2°和23.321±0.2°处有特征峰；如式2‑5所示的一柠檬酸盐半氯仿合物还具备下述参数：晶型6，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为7.682±0.2°、19.122±0.2°和26.044±0.2°处有特征峰；如式2‑6所示的一柠檬酸盐三水合物还具备下述参数：晶型10，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.659±0.2°、5.920±0.2°、9.064±0.2°、11.760±0.2°、17.600±0.2°、27.103±0.2°和27.623±0.2处有特征峰；如式2‑7所示的一柠檬酸盐2.5水合物还具备下述参数：晶型14，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为7.852±0.2°、14.859±0.2°、15.605±0.2°、19.448±0.2°、23.439±0.2°和25.604±0.2°处有特征峰；如式3所示的一苯磺酸盐还具备下述参数：其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为7.642±0.2°、13.639±0.2°、14.861±0.2°、15.445±0.2°、16.182±0.2°、16.904±0.2°、17.542±0.2°、18.821±0.2°、19.160±0.2°、20.563±0.2°、21.643±0.2°、22.843±0.2°、23.542±0.2°、25.252±0.2°和26.201±0.2°处有特征峰；如式4所示的一乙二磺酸盐还具备下述参数：其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.447±0.2°、8.286±0.2°、13.734±0.2°、18.614±0.2°、20.686±0.2°、22.596±0.2°、24.179±0.2°、24.908±0.2°和29.606±0.2°处有特征峰；如式5所示的一L‑酒石酸盐还具备下述参数：晶型15，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.738±0.2°、7.332±0.2°、8.817±0.2°、11.084±0.2°、13.060±0.2°、17.063±0.2°、17.814±0.2°、19.841±0.2°、20.469±0.2°、21.844±0.2°和24.123±0.2°处有特征峰；如式5‑1所示的一L‑酒石酸盐四水合物还具备下述参数：晶型16，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为7.357±0.2°、8.696±0.2°、9.437±0.2°、12.725±0.2°、16.543±0.2°、17.444±0.2°、18.959±0.2°、21.847±0.2°、22.101±0.2°、24.819±0.2°、29.444±0.2°和33.501±0.2°处有特征峰；如式所示6的一盐酸盐一水合物还具备下述参数：其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为8.862±0.2°、13.860±0.2°、17.127±0.2°、17.516±0.2°、21.452±0.2°、23.545±0.2°、25.421±0.2°和27.985±0.2°处有特征峰；如式7所示的一硫酸盐还具备下述参数：其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.102±0.2°、6.982±0.2°、13.336±0.2°、14.340±0.2°、14.857±0.2°、21.585±0.2°、23.009±0.2°、24.254±0.2°和25.783±0.2°处有特征峰；如式8所示的一D‑葡萄糖酸盐还具备下述参数：其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.280±0.2°、7.901±0.2°、12.403±0.2°、15.719±0.2°、16.106±0.2°、18.001±0.2°、19.581±0.2°、21.601±0.2°、22.760±0.2°、23.980±0.2°、24.461±0.2°、25.140±0.2°、26.764±0.2°、27.419±0.2°和28.902±0.2°处有特征峰；如式9所示的一α‑酮戊二酸盐还具备下述参数：其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.349±0.2°、7.186±0.2°、7.818±0.2°、8.446±0.2°、9.259±0.2°、11.114±0.2°、15.968±0.2°、16.851±0.2°、17.411±0.2°、20.408±0.2°、22.381±0.2°、23.943±0.2°和24.198±0.2°处有特征峰；如式10所示的二α‑酮戊二酸盐还具备下述参数：其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.738±0.2°、7.003±0.2°、9.537±0.2°、12.779±0.2°、14.379±0.2°、15.815±0.2°、17.042±0.2°、17.765±0.2°、19.121±0.2°、23.343±0.2°、24.722±0.2°、25.821±0.2°、26.379±0.2°、27.162±0.2°和36.062±0.2°处有特征峰；如式11所示的二磷酸盐还具备下述参数：其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.080±0.2°、14.304±0.2°、15.552±0.2°、19.781±0.2°、22.580±0.2°和24.720±0.2°处有特征峰；如式12所示的二马来酸盐还具备下述参数：其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为4.777±0.2°、6.094±0.2°、9.750±0.2°、10.397±0.2°、12.279±0.2°、15.573±0.2°、16.264±0.2°、17.230±0.2°、18.594±0.2°、18.928±0.2°、19.662±0.2°、20.505±0.2°、21.751±0.2°、24.098±0.2°、25.698±0.2°、26.314±0.2°、27.871±0.2°、28.759±0.2°和29.767±0.2°处有特征峰；如式13所示的一丁二酸盐还具备下述参数：其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为4.060±0.2°、7.998±0.2°、13.866±0.2°、19.763±0.2°、21.820±0.2°、22.543±0.2°、25.667±0.2°、27.851±0.2°和31.700±0.2°处有特征峰；如式14所示的三丁二酸盐还具备下述参数：其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为4.920±0.2°、8.941±0.2°、16.988±0.2°、20.302±0.2°、23.799±0.2°、26.384±0.2°、27.862±0.2°和31.802±0.2°处有特征峰；如式15所示的二乙醇酸盐还具备下述参数：其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为10.121±0.2°、11.700±0.2°、13.863±0.2°、14.360±0.2°、15.116±0.2°、15.977±0.2°、16.421±0.2°、17.484±0.2°、18.642±0.2°、20.341±0.2°、21.163±0.2°、21.822±0.2°、22.622±0.2°、23.401±0.2°、24.481±0.2°、26.405±0.2°、27.083±0.2°、27.865±0.2°、28.682±0.2°和30.023±0.2°处有特征峰；如式16所示的一丙二酸盐还具备下述参数：其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为7.018±0.2°、13.866±0.2°、17.541±0.2°、19.127±0.2°、20.342±0.2°、21.184±0.2°、23.183±0.2°、24.981±0.2°、27.852±0.2°和28.444±0.2°处有特征峰；如式17所示的二丙二酸盐还具备下述参数：其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.180±0.2°、7.141±0.2°、13.876±0.2°、14.742±0.2°、16.424±0.2°、16.840±0.2°、18.485±0.2°、19.299±0.2°、20.024±0.2°、21.940±0.2°、23.845±0.2°、25.003±0.2°、26.962±0.2°和27.847±0.2°处有特征峰；如式18所示的三丙二酸盐还具备下述参数：其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.062±0.2°、7.181±0.2°、13.843±0.2°、14.731±0.2°、15.700±0.2°、16.158±0.2°、16.841±0.2°、17.923±0.2°、19.042±0.2°、19.722±0.2°、22.123±0.2°、23.303±0.2°、26.621±0.2°和27.480±0.2°处有特征峰；如式19所示的二硫酸盐还具备下述参数：其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.896±0.2°、13.362±0.2°、14.516±0.2°、14.981±0.2°、18.179±0.2°、18.622±0.2°、19.806±0.2°、20.983±0.2°、22.801±0.2°、24.062±0.2°、24.783±0.2°、25.662±0.2°、26.503±0.2°、27.543±0.2°和28.143±0.2°处有特征峰；如式20所示的二1,5‑萘二磺酸盐还具备下述参数：其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.740±0.2°、7.660±0.2°、8.821±0.2°、10.582±0.2°、11.921±0.2°、13.420±0.2°、16.200±0.2°、17.061±0.2°、17.481±0.2°、18.024±0.2°、18.520±0.2°、19.003±0.2°、20.905±0.2°、21.603±0.2°、22.518±0.2°、22.921±0.2°、23.841±0.2°、24.722±0.2°、26.339±0.2°和26.902±0.2°处有特征峰；如式21所示的一帕莫酸盐还具备下述参数：其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为4.861±0.2°、7.501±0.2°、8.220±0.2°、9.119±0.2°、12.723±0.2°、14.203±0.2°、15.821±0.2°、16.960±0.2°、19.382±0.2°、21.661±0.2°、23.082±0.2°、23.461±0.2°和27.343±0.2°处有特征峰；如式22所示的一对甲苯磺酸盐还具备下述参数：其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为7.560±0.2°、15.224±0.2°、16.002±0.2°、16.903±0.2°、17.421±0.2°、18.857±0.2°、20.141±0.2°、21.143±0.2°、22.564±0.2°、23.023±0.2°、29.621±0.2°和31.325±0.2°处有特征峰；如式23所示的一1,5‑萘二磺酸盐还具备下述参数：其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.566±0.2°、7.363±0.2°、7.914±0.2°、8.784±0.2°、9.354±0.2°、10.617±0.2°、12.534±0.2°、15.926±0.2°、17.584±0.2°、18.004±0.2°、19.779±0.2°、20.506±0.2°、20.725±0.2°、22.798±0.2°、24.138±0.2°和25.541±0.2°处有特征峰；如式24所示的一对氯苯磺酸盐还具备下述参数：其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为7.623±0.2°、15.244±0.2°、15.994±0.2°、17.046±0.2°、17.487±0.2°、18.885±0.2°、20.197±0.2°、21.267±0.2°、21.487±0.2°、22.501±0.2°、23.154±0.2°、23.423±0.2°、24.662±0.2°和29.617±0.2°处有特征峰。