[发明专利]一种pH刺激响应的两亲性线形嵌段聚合物的制备方法

摘要

本发明涉及药物化学的合成领域，具体涉及一种pH刺激响应的两亲性线形嵌段聚合物的制备方法及应用，其制备方法包括以下步骤（1）制备基于聚乙二醇甲醚的原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂（MPEG‑Br）；（2）通过ATRP制备pH敏感性的两亲性线形聚合物（MPD）；（3）通过ATRP制备PH敏感性的线性聚合物（MPD‑NH2）,以引入荧光分子；（4）制备载有近红外荧光分子Cy5的两亲性线形聚合物（MPD‑Cy5）。该载药系统具有良好生物相容性，高胶束稳定性，较高药物上载量以及能实现pH调节的可控药物释放，同时，荧光分子的引入能够进行近红外成像，从而使该系统兼具治疗与成像功能。

主权项

一种pH刺激响应的两亲性线形嵌段聚合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）制备基于聚乙二醇甲醚（MPEG）的原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂（MPEG‑Br），其反应式如下所示,包含以下步骤：在氩气(2‑10Pa)氛围下，将聚乙二醇甲醚（MPEG）溶于四氢呋喃（THF）溶液，并加入适量三乙胺（TEA），随后逐滴加入溶于四氢呋喃的2‑溴代异丁酰溴（BIBB）溶液，室温避光反应24小时，用乙醚沉淀并提纯，得到所需引发剂（MPEG‑Br）：（2）制备pH敏感性的两亲性线形聚合物（MPD），其反应式如下所示,包含以下步骤：在氩气(Ar，2‑10Pa)氛围下，将步骤（1）所得线形ATRP引发剂（MPEG‑Br）、2‑(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯（DPA）和溴化亚铁（CuBr）溶解到无水N,N‑二甲基甲酰胺（DMF）和异丙醇的混合溶剂中，历经三次冷冻‑解冻循环，之后加入配体N,N,N′,N′′,N′′‑五甲基二乙烯三胺（PMDETA），再冷冻‑解冻循环两次，40℃油浴条件下反应20小时后，用四氢呋喃（THF）稀释过Al2O3柱子，浓缩，用甲醇透析提纯，真空干燥获得所需产物；（3）制备PH敏感性的线形聚合物（MPD‑NH2），其反应式如下所示,包含以下步骤：在氩气(Ar，2‑10Pa)氛围下，将步骤（1）所得引发剂（MPEG‑Br）、2‑(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯（DPA）、 2‑氨乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐（AMH）和溴化亚铁（CuBr）分散到N,N‑二甲基甲酰胺（DMF）和异丙醇的混合溶剂中，冷冻‑解冻循环三次，加入配体PMDETA，再冷冻‑解冻循环两次，在40℃下反应20小时后，用四氢呋喃（THF）稀释过Al2O3柱子，浓缩，用甲醇透析提纯获得所需产物；（4）制备载有近红外荧光分子（Cy5）的两亲性线形聚合物（MPD‑Cy5）,其反应式如下所示,包含以下步骤：将步骤（3）制得的pH敏感性的线形聚合物（MPEG‑PDPA‑NH2）和N‑羟基琥珀酰亚胺修饰的近红外荧光分子（NHS‑Cy5）溶解在无水N,N‑二甲基甲酰胺（DMF）中，室温避光反应48小时后，用甲醇透析提纯得到所需产物；（5）制备pH敏感性聚合物纳米胶束(MPD和MPD‑DOX)，包括以下步骤：在室温（25℃），将步骤（2）制备的MPD溶于DMF溶液中，搅拌条件下逐滴加入到二次水中，搅拌30min，用二次水透析得到所需纳米胶束水溶液(MPD)；加入阿霉素和三乙胺后，用同样的方法制备载药胶束(MPD‑DOX)。