[发明专利]一种pH响应与协同治疗的靶向小分子前药的制备方法

摘要

本发明涉及药物化学的合成领域，更具体地涉及到一种pH响应与协同治疗的靶向两亲性小分子前药的制备方法，它是基于阿霉素的酸性响应两亲性小分子前药的制备方法和用途。两亲性小分子前药的制备方法包括以下步骤：（1）基于亲水性药物分子氨甲喋呤（MTX）的化学修饰改性，在氨甲喋呤中小位阻的羟基处引入叔丁氧羰基保护的pH响应性肼键；（2）肼基脱叔丁氧羰基保护后，引入阿霉素（DOX）疏水性药物分子，获得pH响应的两亲性小分子前药；所得两亲性小分子前药可自组装成药物纳米胶束，并可选择性地释放出药物，且具有靶向传递、高药物上载量、刺激响应控制的药物释放、高胶束稳定性等优点。可有效解决疏水性药物分子的水溶性和结合纳米药物传递的特点。

主权项

1.一种pH响应与协同治疗的靶向两亲性小分子前药的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：/n（1）在冰浴和氩气(Ar)氛围条件下，将氨甲喋呤（MTX）溶于无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，往溶液中分别加入N-羟基丁二酰亚胺（NHS）和1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐（EDC·HCl）；/n（2）将步骤（1）得到的溶液在冰水浴中搅拌30 min；/n（3）再往步骤（2）的溶液中加入肼基甲酸丁酯（BH）的无水DMF溶液，室温避光搅拌24 h，在去离子水中进行沉淀，抽滤并用丙酮清洗，获得中间产物，即pH响应的氨甲喋呤前驱体（MTX-BH）；/n（4）将步骤（3）得到的MTX-BH加入二氯甲烷（DCM）和三氟乙酸（TFA）体积比为1：1的混合液中，避光搅拌30 min；旋转蒸发除去溶剂，得到黄色的固体；/n（5）将步骤（4）得到的固体溶解于甲苯中，旋转蒸发除去甲苯，重复三次，最后再用乙醚清洗三次，旋转蒸发除去乙醚，这样得到脱叔丁氧羰基保护的MTX-BH药物前驱体；/n（6）将步骤（5）得到的脱叔丁氧羰基保护的MTX-BH药物前驱体溶于无水DMF中，加入阿霉素（DOX）的甲醇溶液，室温避光反应72 h，最后在甲醇中透析除去未反应的DOX即可得到所需产物（MTX-DOX），即pH响应与协同治疗的靶向两亲性小分子前药MTX-DOX。/n