[发明专利]一种合成5;6;7;8-四氢-1;6-萘啶-2胺的方法

摘要

本发明公开了一种合成5,6,7,8‑四氢‑1,6‑萘啶‑2胺的方法，所述合成方法的具体步骤如下：(1)2‑卤代‑5,6,7,8‑四氢‑1,6‑萘啶经过氨基保护反应制得6位保护的2‑卤代‑5,7,8‑三氢‑1,6‑萘啶；(2)6位保护的2‑卤代‑5,7,8‑三氢‑1,6‑萘啶在碱性条件下与氨基甲酸酯，通过钯催化偶联反应制得双保护的5,7,8‑三氢‑1,6‑萘啶‑2胺；(3)双保护5,7,8‑三氢‑1,6‑萘啶‑2胺经过脱保护反应制得5,6,7,8‑四氢‑1,6‑萘啶‑2胺。本发明整个工艺过程都使用常规试剂，避免使用毒性和环境危害大的叠氮化物，反应条件温和，更加安全环保。

主权项

1.一种合成5,6,7,8‑四氢‑1,6‑萘啶‑2胺的方法，其特征在于所述方法包括下述流程：其中，X为氯、溴或碘；R₁为苄基、二苯甲基、或三苯甲基；R₂为C_1‑5的直链或支链烷基或苄基；所述合成方法的具体步骤如下：(1)2‑卤代‑5,6,7,8‑四氢‑1,6‑萘啶(2)经过氨基保护反应制得6位保护的2‑卤代‑5,7,8‑三氢‑1,6‑萘啶的即化合物3；(2)6位保护的2‑卤代‑5,7,8‑三氢‑1,6‑萘啶(3)在碱性条件下与氨基甲酸酯(4)，通过钯催化偶联反应制得双保护的5,7,8‑三氢‑1,6‑萘啶‑2胺即化合物5；(3)双保护5,7,8‑三氢‑1,6‑萘啶‑2胺(5)经过脱保护反应制得化合物1即5,6,7,8‑四氢‑1,6‑萘啶‑2胺；步骤(1)中所述氨基保护反应的具体过程为：将2‑卤代‑5,6,7,8‑四氢‑1,6‑萘啶(1)溶于溶剂中形成0.01‑0.2g/mL的溶液，加入1.5‑5当量的碱，在‑10‑30℃条件下缓慢加入1‑2当量的保护试剂，然后在0‑80℃下反应1‑12h，反应结束后，旋蒸除去溶剂，直接柱层析或者加水稀释，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠、稀盐酸和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩除去溶剂得到6位保护的2‑卤代‑5,7,8‑三氢‑1,6‑萘啶即化合物3；所述保护试剂为氯化苄、溴化苄、二苯基氯甲烷、三苯基氯甲烷、Boc酸酐、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸叔丁酯或氯甲酸苄酯中的一种；步骤(2)中所述偶联反应的过程为：将6位保护的2‑卤代‑5,7,8‑三氢‑1,6‑萘啶(3)溶于溶剂中形成0.01‑0.2g/mL的溶液，依次加入1.1‑3当量的氨基甲酸酯(4)，0.01‑0.2当量的钯催化剂，0.02‑0.4当量的配体Xantphos，1‑3个当量的碱，在惰性气体的保护下加热到80‑120℃反应2‑12h，反应结束后反应液加水稀释，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，萃取有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩除去溶剂得到粗品，经过柱层析或重结晶得到双保护的5,7,8‑三氢‑1,6‑萘啶‑2胺即化合物5；所述溶剂为四氢呋喃、1,4‑二氧六环、乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种；所述的钯催化剂为Pd₂(dba)₃或四三苯基膦钯；所述碱为碳酸钾或碳酸铯固体。