[发明专利]一种西他列汀磷酸盐中间体N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶的制备方法

摘要

本发明涉及一种西他列汀磷酸盐中间体N‑芳甲基‑2S‑氰基甲基吖啶的制备方法。该方法包括由S‑环氧氯丙烷依次和芳甲基胺、氰化钠反应得到N‑芳甲基‑2R‑羟基‑3‑氰基丙胺，或者由R‑环氧氯丙烷依次和氰化钠、芳甲基胺反应得到N‑芳甲基‑2R‑羟基‑3‑氰基丙胺；所述N‑芳甲基‑2R‑羟基‑3‑氰基丙胺再于三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯作用下，进行分子内脱水生成N‑芳甲基‑2S‑氰基甲基吖啶(Ⅱ)。本发明由易得的S‑环氧氯丙烷或R‑环氧氯丙烷制备N‑芳甲基‑2S‑氰基甲基吖啶(Ⅱ)构建西他列汀磷酸盐的手性中心，用于制备西他列汀磷酸盐，收率高，杂质少，成本低。

主权项

1.一种中间体N‑芳甲基‑2S‑氰基甲基吖啶(Ⅱ)的制备方法，其特征在于，在溶剂N,N‑二甲基甲酰胺或乙腈中，芳甲基胺和S‑环氧氯丙烷经开环加成生成N‑芳甲基‑2S‑羟基‑3‑氯丙胺；N‑芳甲基‑2S‑羟基‑3‑氯丙胺和氰化钠粉末经SN2取代反应生成N‑芳甲基‑2R‑羟基‑3‑氰基丙胺；所得N‑芳甲基‑2R‑羟基‑3‑氰基丙胺在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯作用下经Mitsunobu反应分子内脱水关环制备N‑芳甲基‑2S‑氰基甲基吖啶(Ⅱ)；所述的芳甲基胺结构式为ArCH₂NH₂；所述的S‑环氧氯丙烷结构式为所述的N‑芳甲基‑2S‑羟基‑3‑氯丙胺结构式为所述的N‑芳甲基‑2R‑羟基‑3‑氰基丙胺结构式为或者，在溶剂N,N‑二甲基甲酰胺或乙腈中，R‑环氧氯丙烷和氰化钠经开环加成、脱氯化钠成环生成R‑氰基环氧丙烷；R‑氰基环氧丙烷和芳甲基胺开环加成生成N‑芳甲基‑2R‑羟基‑3‑氰基丙胺；所得N‑芳甲基‑2R‑羟基‑3‑氰基丙胺在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯作用下经Mitsunobu反应分子内脱水关环制备N‑芳甲基‑2S‑氰基甲基吖啶(Ⅱ)；所述的R‑环氧氯丙烷结构式为所述的R‑氰基环氧丙烷结构式为所述的N‑芳甲基‑2R‑羟基‑3‑氰基丙胺结构式为所述的N‑芳甲基‑2S‑氰基甲基吖啶(Ⅱ)的结构式为所述Ar为苯基、2‑甲基苯基或4‑甲基苯基。