[发明专利]单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法

摘要

本发明公开了一种单胺基抑制剂类中间体2‑乙酰氨基‑2‑苄基丙二酸单乙酯的合成方法，通过以下步骤制备：第一步：化合物I氨基丙二酸二乙酯与二碳酸二叔丁酯进行氨基保护得到化合物II二乙基2‑Boc‑氨基丙二酸；第二步：化合物II与溴苄反应得到化合物III 2‑(N‑(叔丁氧羰基)氨基)‑2‑苄基丙二酸二乙酯；第三步：化合物III脱去单酯获得化合物IV 2‑(N‑叔丁氧羰基氨基)‑2‑苄基‑丙二酸单乙酯；第四步：化合物IV脱氨基保护基得到化合物V 2‑氨基‑2‑苄基‑丙二酸单乙酯；第五步：化合物V经乙酰化反应制得化合物VI 2‑(N‑乙酰基氨基)‑2‑苄基‑丙二酸单乙酯。本发明反应简单、原料易得、后处理简便、收率高，成本低、可操作性强，适合工业化生产。

主权项

1.单胺基抑制剂类中间体2‑乙酰氨基‑2‑苄基丙二酸单乙酯的合成方法，包括以下反应步骤：具体为：第一步：化合物I氨基丙二酸二乙酯与二碳酸二叔丁酯在第一反应溶剂中进行氨基保护得到化合物II二乙基2‑Boc‑氨基丙二酸；第一反应溶剂为醇类溶剂、二氯甲烷、丙酮、1,4‑二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃、水中的一种或几种；反应温度为室温；所述化合物I与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1‑3；第一步反应在缚酸剂作用下进行，缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N‑乙基二异丙胺的一种或几种；第二步：化合物II在第二反应溶剂中、碱存在下与溴苄反应得到化合物III 2‑(N‑(叔丁氧羰基)氨基)‑2‑苄基丙二酸二乙酯；其中碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠的一种或几种，第二反应溶剂为极性溶剂，反应温度为室温，式II化合物与溴苄的摩尔比为1:1.2；第二反应溶剂选自甲醇或乙醇的醇类溶剂、乙腈、丙酮、DMF、DMSO、NMP、THF的一种或几种；第三步：化合物III在第三反应溶剂中且在碱作用下脱去单酯获得化合物IV 2‑(N‑叔丁氧羰基氨基)‑2‑苄基‑丙二酸单乙酯；第三步的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠或其混合物，第三反应溶剂为甲醇、乙醇、水的一种或几种；反应温度为‑5℃‑室温；化合物III与碱的摩尔比为1:1‑2；第三步的后处理步骤为反应结束后除去第三反应溶剂，有机溶剂萃取，水相酸化至pH值为2，随后通过二氯甲烷萃取、干燥、浓缩；第四步：化合物IV脱氨基保护基得到化合物V 2‑氨基‑2‑苄基‑丙二酸单乙酯；第四步中通过脱氨基保护基试剂实现化合物IV脱氨基保护基；脱氨基保护基试剂为三氟乙酸(TFA)或氯化氢气体，第四反应溶剂为二氯甲烷，化合物IV与脱氨基保护基试剂的摩尔比为1：1‑3；反应温度为室温；第五步：化合物V在第五反应溶剂中且在乙酰化试剂存在下经乙酰化反应制得化合物VI 2‑(N‑乙酰基氨基)‑2‑苄基‑丙二酸单乙酯；所述第五步中乙酰化试剂为乙酸酐、乙酰氯或其混合物；所述第五反应溶剂为二氯甲烷或水，化合物IV与乙酰化试剂的摩尔比为1:1.1‑2；反应温度为室温；第五步反应中存在缚酸剂，所述缚酸剂选自三乙胺、碳酸钾、碳酸铯、N‑乙基二异丙胺的一种或几种。