[发明专利]一种巴多昔芬衍生物的制备方法

摘要

本发明公开了一种巴多昔芬衍生物的合成方法，本发明以对甲氧基苯胺为原料，通过六步反应，实现巴多昔芬衍生物的合成。本发明提供的制备方法，工艺设计合理，可操作性强，反应条件比较温和，产率高，可实现工业化生产。本发明制备得到的巴多昔芬衍生物，对巴多昔芬进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据，并且巴多昔芬衍生物药理活性好，可开发用于治疗骨质疏松症的药物，具有重要的应用价值。

主权项

1.一种巴多昔芬衍生物的制备方法，其特征是该方法包括如下步骤：(1)取对甲氧基苯胺Ⅰ溶于苯胺中，加入2‑溴‑4'‑甲氧基苯乙酮的二甲苯溶液，反应3‑23小时，得到化合物Ⅱ；(2)取化合物Ⅱ溶于N,N‑二甲基甲酰胺中，加入三氯氧磷，20～80℃反应7小时，经柱色谱分离得到化合物Ⅲ；(3)将化合物Ⅲ溶于氯仿中，‑30℃加入三溴化硼，‑20～30度反应2‑36小时，得到化合物Ⅳ；(4)取化合物Ⅳ溶于二氯甲烷中，加入二氢吡喃，加入浓硫酸催化，0～40℃反应8～48小时，经柱色谱分离得到化合物Ⅴ；(5)取化合物Ⅴ溶解于四氢呋喃中，冰浴下，加入叔丁醇钾，室温搅拌，加入1‑(2‑(4‑(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐，10～90℃反应18～35小时，经柱色谱分离得到化合物Ⅵ；(6)将化合物Ⅵ溶解于甲醇水溶液中，加入0.5～4mol/L硫酸溶液，20～100℃反应1～18h，经柱色谱分离得到化合物Ⅶ，即巴多昔芬衍生物，结构式如下：步骤(1)所述的反应温度为140～150℃；化合物Ⅰ与2‑溴‑4'‑甲氧基苯乙酮的物质的量之比为1:1.4；反应溶剂为二甲苯和苯胺；步骤(5)所述的化合物Ⅴ和叔丁醇钾、1‑(2‑(4‑(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐的物质的量之比为1:2～6:1～5。