[发明专利]一种19‑去甲基‑4‑雄烯二酮的制备方法

摘要

本发明公开了一种19‑去甲基‑4‑雄烯二酮的制备方法，属于医药中间体加工技术领域。它包括以下步骤（1）酯化反应；（2）缩酮反应；（3）还原反应；（4）水解反应；（5）酯化反应；（6）加成反应；（7）环合、水解反应；（8）氧化、脱氯、开环反应；（9）氧化、脱羧反应。本制备方法对环境污染小，溶剂及水的用量更少，对温度敏感度低，容易控制，收率高；采用氯化剂，使得反应收率提高；采用二氯海因，使得反应收率进一步提高；采用碳酸氢钠，使得最终脱羧反应收率提高，且能提高产品外标和外观。

主权项

一种19‑去甲基‑4‑雄烯二酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）酯化反应：室温条件下，往一洁净的三口烧瓶中加入醋酐200ml、对甲苯磺酸6g、4AD（4‑雄烯二酮）10g，搅拌澄清，体系控制在20～25℃反应5小时，TCL检测反应完后，体系降温至0～5℃，缓慢向体系中倾倒200ml冰水，于0～5℃保温搅拌2小时后，抽滤，用大量水洗至中性，真空40℃干燥，得类白色固体酯化物10.74g，纯度：98.0%（面积含量）；（2）缩酮反应：往一洁净的三口烧瓶中加入乙二醇100ml、原甲酸三甲酯100ml、对甲基苯磺酸0.13g，搅拌10分钟，投步骤（1）中得到的酯化物20g，20～25℃保温反应6小时，TCL检测反应完全后，降温至0～5℃，加入适量的碱调节pH为7，下料抽滤，用甲醇漂洗滤饼，真空40℃干燥，得类白色固体缩酮物21.12g，纯度：97.0%（面积含量）；（3）还原反应：往干燥的三口烧瓶中加入无水乙醇200ml、步骤（2）得到的缩酮物20.4g，搅拌，体系浑浊，降温至0℃，缓慢加入12g的硼氢化钠，投料毕，20～25℃保温反应，TCL检测反应完全后，体系降温至0℃，加酸调节pH为中性，0～5℃保温2小时，抽滤，用水漂洗，真空40℃干燥，得类白色固体还原物18.0g，纯度：87.0%（面积含量）；（4）水解反应：往一洁净的三口烧瓶中加入丙酮660ml、冰醋酸100ml、步骤（3）得到的还原物17g，20～25℃保温反应，TCL检测反应完全后，加三乙胺调节pH为中性，后通过不断补水等体积负压浓缩至无丙酮，下料抽滤，用水漂洗滤饼，真空40℃干燥，得类白色固体生成物13.1g，纯度：90.0%（面积含量）；（5）酯化反应：往一洁净的三口烧瓶中加入氯仿200ml、醋酐100ml、4‑二甲氨基吡啶5g、步骤（4）得到的生成物20g，加热回流，TCL检测反应完全后，降温至室温，用水洗涤反应液三次，减压浓缩氯仿，待氯仿浓缩毕，加入甲醇50ml，降温0～5℃，保温2小时，下料抽滤，滤饼用甲醇漂洗，得重排物16.5g，纯度：98.0%（面积含量）；（6）加成反应：往一洁净的三口烧瓶中加入丙酮280ml、步骤（5）得到的重排物20g,搅拌溶解，降温至‑35～‑40℃，加入饮用水30ml，滴加氯化剂6g和丙酮40ml混合溶液，搅拌保温1小时，倒入10g亚硫酸氢钠和60g水配制的溶液，搅拌，浓缩丙酮，待丙酮浓缩干后，加入饮用水400ml，下料抽滤，真空40℃干燥，得类白色固体17g，纯度：95.0%（面积含量）；（7）环合、水解反应：往一洁净的三口烧瓶中加入苯100ml、步骤（6）得到的加成物40g、二氯海因40g、无水碳酸钠24g、BPO 8g、碘10g，升温回流，TCL检测反应完全后，降温，加入大苏打24g和水200ml配制的溶液，搅拌30分钟，静置，分去水层，加入甲醇100ml，氢氧化钾30g,加热回流，TCL检测反应完全后，加入饮用水100ml，搅拌30分钟，静置，分去水层，通过不断补水等体积减压浓缩至无苯，下料，抽滤，用饮用水漂洗，真空40℃干燥，得黄色固体水解物33.2g，纯度：95.0%（面积含量）；（8）氧化、脱氯、开环反应：往一洁净的三口烧瓶中加入丙酮450ml、饮用水20ml、步骤（7）得到的水解物65g，降温至5～10℃，滴加琼斯试剂，TCL检测反应完全，滴加20g氢氧化钠和200ml水配制的溶液，滴毕，减压浓缩丙酮，浓缩毕，下料抽滤，用饮用水漂洗，离心干燥得到氧化物；往另一洁净干燥的烧瓶中加入无水乙醇500ml、氢氧化钾40g，搅拌溶解，加入离心干的氧化物，升温回流，TCL检测反应完全后，加入锌粉40g、醋酸40g，升温回流，TCL检测反应完全后，降温抽滤，滤液通过不断补水等体积减压浓缩乙醇，下料，抽滤，用大量饮用水漂洗滤饼，真空40℃干燥，得黄色固体开环物54g，纯度：95.0%（面积含量）；（9）氧化、脱羧反应：往一洁净的三口烧瓶中加入丙酮500ml、饮用水20ml、步骤（8）中得到的开环物40g，降温至5～10℃，滴加琼斯试剂，TCL检测反应完全后，不断补水等体积减压浓缩丙酮，下料，抽滤，滤饼加入30g碳酸钠和550ml水配制的溶液中，搅拌1小时，加氯仿150ml萃取一次，水层加酸酸化，析出白色固体纯化物，下料抽滤；往一洁净的三口烧瓶中加入纯化水100ml，浓盐酸10ml，加入纯化物，升温回流，TCL检测反应完全后，加入1000ml纯化水，搅拌30分钟，下料，抽滤，真空40℃干燥，得类白色固体19‑去甲基‑4‑雄烯二酮28g，纯度：97.0%（外标法），MP:158～170℃。