[发明专利]一种恩曲他滨中间体的制备工艺

摘要

本发明公开了一种恩曲他滨中间体——结构如式1所示的(2R,5S)‑5‑(5’‑氟‑胞嘧啶‑1‑基)‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸‑L‑薄荷基酯的制备工艺，该制备工艺包括：(A)以结构如式7所示的5‑氟胞嘧啶为原料，经与结构如式20所示的N,N‑二甲基甲酰胺、结构如式8所示的六甲基二硅氮烷反应制备结构如式21所示的2‑O‑三甲硅基‑4‑N‑[(N’,N’‑二甲基)氨基]亚甲基‑5‑氟胞嘧啶；(B)化合物21与结构如式6所示的氯代物缩合制得结构如式22所式的(2R,5S)‑5‑[4’‑N‑((N’,N’‑二甲基)氨基)亚甲基‑5’‑氟‑胞嘧啶‑1‑基]‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸‑L‑薄荷基酯；(C)化合物22在酸性溶液中水解，制得化合物1。本发明工艺过程能够减少副反应，从而提高产物纯度，降低原料消耗。

主权项

1.一种结构如式1所示的(2R,5S)‑5‑(5’‑氟‑胞嘧啶‑1‑基)‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸‑L‑薄荷基酯的制备方法，包括：所述化合物1的制备利用一锅法按照如下步骤进行：(A')在反应容器中加入结构如式7所示的5‑氟胞嘧啶、结构如式20所示的N,N‑二甲基甲酰胺、结构如式8所示的六甲基二硅氮烷和有机溶剂A，催化量的硫酸铵或甲磺酸，充分搅拌下升温到回流，至反应液澄清，减压蒸干溶剂，加有机溶剂B和缚酸剂，得化合物21的有机溶液B溶液；所述有机溶剂A、有机溶剂B各自独立为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；(B')控制温度为30～80℃之间，将溶于有机溶剂B中的氯代物6慢慢滴入步骤(A)制得的化合物21的有机溶液B溶液中，滴加过程中，保持反应体系微沸，滴完后在40～50℃保温反应2～8小时，得到反应液；(C')将步骤(B')所得反应液导入由质量浓度3‑5％的稀盐酸和有机溶剂D配成的混合溶液中，搅拌3～5小时，然后调节体系pH值至7.0～7.5，过滤，所得固体物用水以及醋酸乙酯或醋酸异丙酯淋洗，50℃以下真空烘干，得化合物1；所述有机溶剂D为正己烷、石油醚或正庚烷。