[发明专利]一种琥珀酸多西拉敏的合成方法

摘要

本发明公开了一种琥珀酸多西拉敏的合成方法，具体包括以下三步反应1、苯乙酮和2‑溴吡啶在丁基锂条件下合成2‑吡啶基苯基甲基甲醇；2、2‑吡啶基苯基甲基甲醇与2‑二甲胺基氯乙烷在有机碱作用下生成多西拉敏游离碱；3、多西拉敏游离碱最后与琥珀酸成盐生成琥珀酸多西拉敏。本合成方法原料易得、收率高、成本低、每一步产物都不需要经色谱柱分离即可得到合格产品、工艺简单、后处理简单、工艺全安可靠，适合工业化大生产。

主权项

一种琥珀酸多西拉敏的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)、按醚类溶剂与2‑溴吡啶的重量比为2‑10：1的比例，在醚类溶剂中加入2‑溴吡啶，然后在‑80～0℃无水无氧条件下向反应液中滴加摩尔浓度为2.5MOL/L的丁基锂正己烷溶液，所述丁基锂正己烷溶液与2‑溴吡啶的投料摩尔比为0.9～1.2：1，同温反应1小时，然后在‑80～0℃下继续滴加由苯乙酮和醚类溶剂组成的溶液，所述2‑溴吡啶与苯乙酮的投料摩尔比为0.9～1.2：1，同温反应30分钟后让其升温到‑30℃以下，并在此温度下反应2‑3小时，再在氮气保护下控制温度在0℃以下慢慢加入10‑20％的盐酸溶液使反应液pH值为3‑4，分离有机层，有机层再用10‑20％的盐酸溶液提取一次，水相合并用回收的醚类溶剂洗涤1～2次，水相先用活性炭脱色再用20％氨水碱化使pH值为9‑10并降温到‑5～0℃后析出黄色固体，过滤后滤饼用0‑5℃的水洗涤后得黄色固体，将得到的固体加入醚类溶剂溶解后分出水相并干燥脱色，过滤，减压浓缩出部分溶剂后降温到‑5～0℃进行结晶，得到2‑吡啶基苯基甲基甲醇；(2)、将2‑吡啶基苯基甲基甲醇加入甲苯或二甲苯中加热回流使反应体系水份小于0.1％，将反应液降温到室温，在激烈搅拌和氮气保护下，控制反应液温度为30‑50℃，分批慢慢加入有相强碱或碱金属，升温到60℃下反应1小时再在70℃下反应1小时，在80℃下反应1小时，在90℃下反应1小时，100℃下反应1小时，110℃下回流反应1小时直到所加碱全部反应完毕；所述有相强碱或碱金属与2‑吡啶基苯基甲基甲醇的摩尔比为0.9‑1.5：1；然后降温90‑100℃下，将2‑二甲胺基氯乙烷甲苯或二甲苯溶液5‑6小时内加入，所述2‑吡啶基苯基甲基甲醇与2‑二甲胺基氯乙烷的投料摩尔比为1：0.8～2，100℃加热回流18‑28小时后降温，氮气保护下在15‑25℃下滴加冰水猝灭反应，搅拌1小时后，分出水相，有机相继续用冰水洗涤，分出水相，有机相再加入15‑20％有机酸溶液使反应液pH＝3‑4，搅拌30分钟后，分出水相，重复操作两次，并用所有水相，水相再用回收甲苯或二甲苯反洗2～3次，室温加入活性炭脱色后过滤，滤液在15‑25℃下加10％氢氧化钠使pH为10‑11，再加入环己烷提取水相三次，有机相再用10‑15％盐水洗二次，无水硫酸钠干燥后，在45℃下减压浓缩至干得多西拉敏；(3)、将步骤(2)得到的多西拉敏溶于2～10重量的有机溶剂中，加入药用活性炭脱色后，在45‑50℃下加入琥珀酸，析出结晶，慢慢降温至10℃，搅拌结晶1小时后抽滤，再用预冷的有机溶剂洗涤，真空干燥，即得琥珀酸多西拉敏结晶；所述多西拉敏与琥珀酸的摩尔比为1：0.8‑1.2。