[发明专利]KSP抑制剂的靶向缀合物

摘要

本发明涉及纺锤体驱动蛋白抑制剂的位点特异性均质结合体药物缀合物，这些缀合物的活性代谢物，制备这些缀合物的方法，这些缀合物用于治疗和/或预防疾病的用途，以及这些缀合物用于制备治疗和/或预防疾病——特别是过度增殖性和/或血管生成性疾病，例如癌症——的药剂的用途。此类治疗可作为单一疗法或与其它药剂或其它治疗措施联合进行。

主权项

结合体或其衍生物与一个或更多个活性化合物分子的缀合物，所述活性化合物分子是纺锤体驱动蛋白抑制剂，其经由接头L连接至结合体，其中接头L连接至结合体的谷氨酰胺侧链，其中1至5个纺锤体驱动蛋白抑制剂连接至接头L，其中连接至接头L的纺锤体驱动蛋白抑制剂为具有下式(IIa)的化合物及其盐、溶剂合物、溶剂合物的盐和差向异构体：其中X1代表N，X2代表N且X3代表C；或X1代表N，X2代表C且X3代表N；或X1代表CH或CF，X2代表C且X3代表N；或X1代表NH，X2代表C且X3代表C；或X1代表CH或CF，X2代表N且X3代表C；(其中X1代表CH，X2代表C且X3代表N是优选的)R1代表‑H、‑L‑#1、‑MOD或‑(CH2)0‑3Z，其中‑L‑#1代表接头且#1代表连接至结合体或其衍生物的键，其中‑MOD表示如下文所定义的含义，其中Z代表‑H、卤素、‑OY3、‑SY3、‑NHY3、‑C(＝O)‑NY1Y2或‑C(＝O)‑OY3，其中Y1和Y2彼此独立地代表‑H、‑NH2、‑(CH2CH2O)0‑3‑(CH2)0‑3Z‘(例如‑(CH2)0‑3Z‘)或‑CH(CH2W)Z‘，其中Y3代表‑H或‑(CH2)0‑3Z‘，其中Z‘代表‑H、‑NH2、‑SO3H、‑COOH、‑NH‑C(＝O)‑CH2‑CH2‑CH(NH2)COOH或‑(C(＝O)‑NH‑CHY4)1‑3COOH，其中W代表‑H或‑OH，其中Y4代表任选地被‑NHC(＝O)‑NH2取代的直链或支链C1‑6烷基，或代表任选地被‑NH2取代的芳基或苄基；R2代表‑H、‑L‑#1、‑MOD、‑C(＝O)‑CHY4‑NHY5或‑(CH2)0‑3Z，其中‑L‑#1代表接头且#1代表连接至结合体或其衍生物的键，其中‑MOD表示如下文所定义的含义，其中Z代表‑H、卤素、‑OY3、‑SY3、NHY3、‑C(＝O)‑NY1Y2或‑C(＝O)‑OY3，其中Y1和Y2彼此独立地代表‑H、‑NH2或‑(CH2)0‑3Z‘，且其中Y3代表‑H或‑(CH2)0‑3Z‘，其中Z‘代表‑H、‑SO3H、‑NH2或‑COOH，其中Y4代表任选地被‑NHC(＝O)‑NH2取代的直链或支链C1‑6‑烷基，或代表任选地被‑NH2取代的芳基或苄基，其中Y5代表‑H或‑C(＝O)‑CHY6‑NH2，其中Y6代表直链或支链C1‑6‑烷基；R4代表‑H、‑L‑#1、‑C(＝O)‑CHY4‑NHY5或‑(CH2)0‑3Z，其中‑L‑#1代表接头且#1代表连接至结合体或其衍生物的键，其中Z代表‑H、‑OY3、‑SY3、‑NHY3、‑C(＝O)‑NY1Y2或‑C(＝O)‑OY3，其中Y1和Y2彼此独立地代表‑H、‑NH2或‑(CH2)0‑3Z‘，其中Y3代表‑H或‑(CH2)0‑3Z‘，其中Z‘代表‑H、‑SO3H、‑NH2或‑COOH；其中Y4代表任选地被‑NHC(＝O)‑NH2取代的直链或支链C1‑6烷基，或代表任选地被‑NH2取代的芳基或苄基，且其中Y5代表‑H或‑C(＝O)‑CHY6‑NH2，其中Y6代表直链或支链C1‑6‑烷基，或R4代表R21‑(C＝O)(0‑1)‑(P3)(0‑2)‑P2‑NH‑CH(CH2C(＝O)‑NH2)‑C(＝O)‑或R21‑(C＝O)(0‑1)‑(P3)(0‑2)‑P2‑NH‑CH(CH2COOH)‑C(＝O)‑或组织蛋白酶可裂解基团R21‑(C＝O)(0‑1)‑(P3)(1‑2)‑P2‑，其中R21代表H、C1‑10‑烷基‑、C5‑10‑芳基‑或C6‑10‑芳烷基‑、C5‑10‑杂烷基‑、C1‑10‑烷基‑O‑C6‑10‑芳基‑、C5‑10‑杂环烷基‑、杂芳基‑、杂芳基‑烷基‑、C1‑10‑烷氧基‑、C6‑10‑芳氧基‑或C6‑10‑芳烷氧基‑、C5‑10‑杂烷氧基‑、C1‑10‑烷基‑O‑C6‑10‑芳氧基‑、C5‑10‑杂环烷氧基基团(它们可被‑NH2、‑NH‑烷基、‑N(烷基)2、‑NH‑C(＝O)‑烷基、N(烷基)‑C(＝O)‑烷基、‑SO3H、‑S(＝O)2NH2、‑S(＝O)2‑N(烷基)2、‑COOH、‑C(＝O)‑NH2、‑C(＝O)‑N(烷基)2或‑OH取代一次或更多次)，‑H或基团‑(O)x‑(CH2CH2O)y‑R22，其中x为0或1，且其中v为1至20的数，其中R22代表‑H、‑烷基(优选C1‑12‑烷基)、‑CH2‑COOH、‑CH2‑CH2‑COOH或‑CH2‑CH2‑NH2；其中P2为选自以下的氨基酸：Gly、Pro、Ala、Val、Nva、Leu、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、瓜氨酸和His；其中P3为独立地选自以下的氨基酸：Gly、Pro、Ala、Val、Nva、Leu、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、瓜氨酸和His或一种相应的N‑烷基氨基酸，优选N‑甲基氨基酸；在存在多于一个氨基酸P3的情况下，如上述定义，P3可具有相同或不同的氨基酸；或R2和R4一起(其中形成吡咯烷环)代表‑CH2‑CHR10‑或‑CHR10‑CH2‑，其中R10代表‑H、卤素(优选‑F或‑Cl)、‑NH2、‑SO3H、‑COOH、‑SH、C1‑4‑烷基、卤代‑C1‑4‑烷基、C1‑4‑烷氧基、羟基取代的C1‑4‑烷基、‑C(＝O)‑O‑(C1‑4‑烷基)或‑OH，并且其中吡咯烷环中仲氨基上的氢原子可被R21‑C(＝O)‑P3(0‑2)‑P2‑NH‑CH(CH2C(＝O)‑NH2)‑C(＝O)‑SIG‑替代；其中L‑#1代表接头且#1代表连接至结合体或其衍生物的键，其中P2为选自以下的氨基酸：Gly、Pro、Ala、Val、Nva、Leu、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、瓜氨酸和His；其中P3为独立地选自以下的氨基酸：Gly、Pro、Ala、Val、Nva、Leu、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、瓜氨酸和His或一种相应的N‑烷基氨基酸，优选N‑甲基氨基酸；在存在多于一个氨基酸P3的情况下，如上述定义，P3可具有相同或不同的氨基酸；其中‑SIG为自我牺牲型基团，其在‑C(＝O)‑SIG键裂解时提供游离的仲胺；A代表‑C(＝O)‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)2‑、‑S(＝O)2‑NH‑或‑C(＝N‑NH2)‑；R3代表‑L‑#1、‑MOD或任选地被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂环烷基基团，优选C1‑10‑烷基、C6‑10‑芳基或C6‑10‑芳烷基、C5‑10‑杂烷基、C1‑10‑烷基‑O‑C6‑10‑芳基或C5‑10‑杂环烷基基团，它们可被以下基团取代：1‑3个‑OH基团、1‑3个卤素原子、1‑3个卤代烷基基团(各自具有1‑3个卤素原子)、1‑3个O‑烷基基团、1‑3个‑SH基团、1‑3个‑S‑烷基基团、1‑3个‑O‑C(＝O)‑烷基基团、1‑3个‑O‑C(＝O)‑NH‑烷基基团、1‑3个‑NH‑C(＝O)‑烷基基团、1‑3个‑NH‑C(＝O)‑NH‑烷基基团、1‑3个‑S(＝O)n‑烷基基团、1‑3个‑S(＝O)2‑NH‑烷基基团、1‑3个‑NH‑烷基基团、1‑3个‑N(烷基)2基团、1‑3个‑NH((CH2CH2O)1‑20H)烷基、1‑3个‑NH2基团或1‑3个‑(CH2)0‑3Z基团，其中L‑#1代表接头且#1代表连接至结合体或其衍生物的键，其中‑MOD表示如下文所定义的含义，其中n代表0、1或2，其中Z代表‑H、卤素、‑OY3、‑SY3、‑NHY3、‑C(＝O)‑NY1Y2或‑C(＝O)‑OY3，其中Y1和Y2彼此独立地代表‑H、‑NH2或‑(CH2)0‑3Z‘，且其中Y3代表‑H、‑(CH2)0‑3‑CH(NH‑C(＝O)‑CH3)Z‘、‑(CH2)0‑3‑CH(NH2)Z‘或‑(CH2)0‑3Z‘，其中其中Z‘代表‑H、‑SO3H、‑NH2或‑COOH；R5代表‑L‑#1、H、‑MOD、‑NH2、‑NO2、卤素(特别是‑F、‑Cl、‑Br)、‑CN、‑CF3、‑OCF3、‑CH2F、‑CH2F、‑SH或‑(CH2)0‑3Z，其中Z代表‑H、‑OY3、‑SY3、卤素、‑NHY3、‑C(＝O)‑NY1Y2或‑C(＝O)‑OY3，其中Y1和Y2彼此独立地代表‑H、‑NH2或‑(CH2)0‑3Z‘，其中Y3代表‑H或‑(CH2)0‑3Z‘，其中Z‘代表‑H、‑SO3H、‑NH2或‑COOH；R6和R7彼此独立地代表‑H、氰基、C1‑10‑烷基、氟‑C1‑10‑烷基、C2‑10‑烯基、氟‑C2‑10‑烯基、C2‑10‑炔基、氟‑C2‑10‑炔基、羟基、‑NO2、‑NH2、‑COOH或卤素(特别是‑F、‑Cl、‑Br)，R8代表C1‑10‑烷基、氟‑C1‑10‑烷基、C2‑10‑烯基、氟‑C2‑10‑烯基、C2‑10‑炔基、氟‑C2‑10‑炔基、C4‑10‑环烷基、氟‑C4‑10‑环烷基，或‑(CH2)0‑2‑(HZ2)，其中HZ2代表具有至多两个选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环，其中这些基团可各自被‑OH、‑COOH或‑NH2或‑L‑#1取代；其中L‑#1代表接头且#1代表连接至结合体或其衍生物的键，其中取代基R1、R2、R3R4、R5、R8和R10之一代表(或在R8包含的情况下)‑L‑#1，R9代表‑H、‑F、‑CH3、‑CF3、‑CH2F或‑CHF2；‑MOD如上文所定义的代表‑(NR10)n‑(G1)o‑G2‑G3，其中R10代表‑H或C1‑C3‑烷基；其中G1代表‑NH‑C(＝O)‑、‑C(＝O)‑NH‑或(其中，如果G1代表‑NH‑C(＝O)‑或则R10不代表‑NH2)；其中n为0或1；其中o为0或1；其中G2代表直链和/或支链烃基，其具有1至10个碳原子且可被一个或更多个以下基团间断一次或更多次：‑O‑、‑S‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)2‑、‑NRy‑、‑NRyC(＝O)‑、‑C(＝O)‑NRy‑、‑NRyNRy‑、‑S(＝O)2‑NRyNRy‑、‑C(＝O)‑NRyNRy‑、‑C(＝O)‑、‑CRx＝N‑O‑，并且其中包含任意侧链的烃基链可被‑NH‑C(＝O)‑NH2、‑COOH、‑OH、‑NH2、NH‑CNNH2、磺酰胺、砜、亚砜或磺酸取代，其中Ry代表‑H、苯基、C1‑C10‑烷基、C2‑C10‑烯基或C2‑C10‑炔基，其各自可被以下基团取代：‑NH‑C(＝O)‑NH2、‑COOH、‑OH、‑NH2、NH‑CN‑NH2、磺酰胺、砜、亚砜或磺酸，其中Rx代表‑H、C1‑C3‑烷基或苯基，其中G3代表‑H或‑COOH，并且其中‑MOD优选具有至少一个‑COOH基团。