[发明专利]以氨基酸作为连接臂的聚乙二醇齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用

摘要

以氨基酸作为连接臂的聚乙二醇齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用，涉及一种衍生物及其制备方法和应用，其结构通式为：其中，X=Y=‑CH₂或X=H，Y=0，R表示‑H，‑CH₃，‑CH(CH₃)₂，‑CH₂CH(CH₃)₂，‑CHCH₃(CH₂CH₃)，‑CH₂C₆H₅，‑(CH₂)₂‑S‑CH₃；本发明涉及将聚乙二醇通过氨基酸作为连接臂连接到齐墩果酸的C3位羟基，制备了一系列齐墩果酸衍生物，大大提高了齐墩果酸的水溶性。进一步药理活性研究表明此类化合物在抗肿瘤活性等方面大大优于齐墩果酸。本发明的齐墩果酸衍生物以及药物组合物有望开发出抗肿瘤新药。

主权项

1.一种以氨基酸作为连接臂的聚乙二醇齐墩果酸衍生物制备方法，其特征在于，所述衍生物由以下步骤制备：将mPEG溶于无水丙酮中，室温搅拌下滴加三乙胺，将溶于无水丙酮中的对甲苯磺酰氯，滴加至上述溶液中，0‑40℃下搅拌反应；反应结束后，抽滤除去三乙胺盐酸盐沉淀；滤液浓缩后逐滴加入至冷却无水乙醚中，析出固体，无水乙醇重结晶，得白色固体mPEG‑OTs；将mPEG‑OTs溶解于DMF中，加入氨基酸的钠盐或钾盐，于40‑90℃下搅拌反应；反应结束后，过滤除去不溶物，搅拌下将滤液逐滴加入至冷却无水乙醚中，过滤收集沉淀，乙醚清洗，真空干燥；将固体溶于蒸馏水中，用盐酸调pH 至3，CH₂Cl₂萃取3次，合并萃取液，水洗，无水Na₂SO₄干燥过夜，过滤后溶液减压蒸至原体积的十分之一，滴加到冷却无水乙醚中，得白色沉淀，真空干燥，得白色固体mPEG‑氨基酸衍生物；将mPEG‑氨基酸和齐墩果酸溶于干燥的二氯甲烷中，冰水浴中搅拌，加入4‑二甲氨基吡啶（DMAP）和N，N‑二环己基碳二亚胺（DCC），室温反应；反应完毕后过滤，水洗有机相，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并用无水乙醚沉淀，抽滤，真空干燥，得到目标衍生物。