[发明专利]一种氘代沃替西汀氢溴酸盐的合成方法

摘要

本发明公开了一种氘代沃替西汀氢溴酸盐的合成方法，包括以下步骤：（1）2‑（2‑甲基‑4卤‑苯巯基）苯胺（Ⅲ）的制备；（2）1‑[2‑（2‑甲基‑4‑卤‑苯巯基）‑苯基]哌嗪（Ⅴ）的制备；（3）4‑[2‑（2‑甲基‑4‑卤‑苯巯基）‑苯基]哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯（Ⅵ）的制备；（4）4‑[2‑（2‑甲基‑4‑氘甲基‑苯巯基）‑苯基]哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯（Ⅸ）的制备；（5）4‑[2‑（2‑甲基‑4‑氘甲基‑苯巯基）‑苯基]哌嗪（Ⅹ）的制备；（6）4‑[2‑（2‑甲基‑4‑氘甲基‑苯巯基）‑苯基]哌嗪氢溴酸盐（Ⅺ）的制备。本发明工艺简单，收率高。所制得的氘代沃替西汀氢溴酸盐为白色或类白色结晶粉末，纯度大于99.5%。

主权项

一种氘代沃替西汀氢溴酸盐的合成方法，包括以下合成步骤：（1）2‑卤‑5‑卤甲苯（Ⅰ）与邻氨基硫酚（Ⅱ）在适当的催化剂、配体催化下反应，制备2‑（2‑甲基‑4‑卤‑苯巯基）苯胺（Ⅲ）；（2）2‑（2‑甲基‑4‑卤‑苯巯基）苯胺（Ⅲ）与二（2‑氯乙基）胺盐酸盐（Ⅳ）在适当的溶剂中反应生成1‑[2‑（2‑甲基‑4‑卤‑苯巯基）‑苯基]哌嗪（Ⅴ）；（3）1‑[2‑（2‑甲基‑4‑卤‑苯巯基）‑苯基]哌嗪（Ⅴ）与Boc酸酐在碱作用下反应生成4‑[2‑（2‑甲基‑4‑卤‑苯巯基）‑苯基]哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯（Ⅵ）；（4）4‑[2‑（2‑甲基‑4‑卤‑苯巯基）‑苯基]哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯（Ⅵ）与正丁基锂（Ⅶ）反应生成锂盐后，与氘代卤甲烷（Ⅷ）反应生成4‑[2‑（2‑甲基‑4‑氘甲基‑苯巯基）‑苯基]哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯（Ⅸ）；（5）4‑[2‑（2‑甲基‑4‑氘甲基‑苯巯基）‑苯基]哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯（Ⅸ）在酸性条件下生成4‑[2‑（2‑甲基‑4‑氘甲基‑苯巯基）‑苯基]哌嗪（Ⅹ）；（6）4‑[2‑（2‑甲基‑4‑氘甲基‑苯巯基）‑苯基]哌嗪（Ⅹ）与氢溴酸反应得到4‑[2‑（2‑甲基‑4‑氘甲基‑苯巯基）‑苯基]哌嗪氢溴酸盐（Ⅺ）。