[发明专利]秋水仙碱的合成方法

摘要

本发明涉及一种秋水仙碱的合成方法。该秋水仙碱的合成方法通过使用为原料，结合高效的分子内[5+2]环加成作为关键反应，结合定位基团导向脱氢亥克反应与沃克反应，快速地构建了分子的骨架结构，从而得到了与天然产物结构相同的结构式为秋水仙碱，有利于人们对秋水仙碱进行修饰研究，以改善秋水仙碱的生物活性和毒副作用。

主权项

1.一种秋水仙碱的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：在无水的条件下，将结构式为的化合物A与对甲基苯磺酰胺溶解于第一有机溶剂中，然后加入硫酸铜，于100～160℃反应后，得到第一反应液，其中，所述化合物A与所述对甲基苯磺酰胺的摩尔比为1:1～1:1.5，Me为甲基；在所述第一反应液中加入五甲基环戊二烯二氯化铑二聚物、六氟锑酸银、醋酸钠和结构式为的化合物B，并于80～120℃反应8～12小时，得到结构式为的化合物C，其中，所述五甲基环戊二烯二氯化铑二聚物与所述化合物A的摩尔比为0.01:1～0.05:1，所述六氟锑酸银与所述化合物A的摩尔比为0.04:1～0.2:1，所述醋酸钠与所述化合物A的摩尔比为0.5:1～3:1，所述化合物B与所述化合物A的摩尔比为1:1～3:1；在无水条件下，将所述化合物C和第一催化剂于第二有机溶剂和氢气气氛中反应，得到第二反应液，接着在所述第二反应液中加入(1‑重氮基‑2‑氧代丙基)膦酸二甲酯和碳酸钾，经反应，得到结构式为的化合物D，其中，所述(1‑重氮基‑2‑氧代丙基)膦酸二甲酯与所述化合物C的摩尔比为1:1～2:1；在‑78℃的条件下，将正丁基锂加入糠醇的有机溶液中，反应后，得到第三反应液，接着，于0℃的条件下，在所述第三反应液中加入所述化合物D，经反应，得到结构式为的化合物E；将所述化合物E与R构型的叔丁基亚硫酰胺溶于第三有机溶剂中，加入脱水剂，于100～160℃反应后，得到第四反应液，其中，所述R构型的叔丁基亚硫酰胺与所述化合物E的摩尔比为1:1～2:1；在‑78℃的条件下，在所述第四反应液中加入二异丁基氢化铝进行不对称还原反应，经淬灭反应后，加入醋酸酐，并于0℃的条件下反应，得到结构式为的化合物F；在0℃的条件下，将所述化合物F与间氯过氧苯甲酸于第四有机溶剂中进行氧化重排反应，接着，加入醋酸酐和4‑二甲氨基吡啶，进行羟基乙酰化反应，得到含有羟基乙酰化产物的第五反应液，然后在所述第五反应液中加入碳酸氢钠，并于120～160℃反应10～30小时，得到结构式为的化合物G；在‑78℃的条件下，将二异丁基氢化铝和所述化合物G于第五有机溶剂中反应，加水淬灭后得到第六反应液，接着在所述第六反应液中加入拔氢试剂进行拔氢反应，然后于室温下反应10～24小时进行选择性甲基化反应，得到结构式为的化合物H；将所述化合物H溶于乙腈和水的混合液中，加入第二催化剂和氧化剂在氧气的条件下于120℃反应8～12小时，得到结构式为的化合物I：将所述化合物I、三乙胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯在室温下于第六有机溶剂中反应2～12小时，得到秋水仙碱，其中，所述三乙胺与所述化合物I的摩尔比为2:1～10:1，所述三氟甲磺酸三甲基硅酯与所述化合物I的摩尔比为2:1～20:1。