[发明专利]一种难溶亮丙瑞林缓释制剂

摘要

本发明公开了一种难溶亮丙瑞林缓释制剂，采用将亮丙瑞林醋酸盐先制成难溶性盐，然后采用单乳法乳化，液中干燥工艺来制备亮丙瑞林微球，本发明简化了生产工艺，微球表面孔隙少，药物包封率高，产品收率高，药物突释情况显著降低。

主权项

1.一种难溶亮丙瑞林缓释制剂，其特征在于，通过以下步骤制备而得：(1)成盐及纯化：以醋酸亮丙瑞林和酸盐为原料合成亮丙瑞林难溶盐，然后对亮丙瑞林难溶盐进行纯化；亮丙瑞林难溶盐的具体合成步骤为：a、过滤除杂：醋酸亮丙瑞林粗品用超纯水溶解，配制成质量浓度5‑90％的溶液，过滤除去水不溶杂质得醋酸亮丙瑞林溶液；酸盐用超纯水溶解，配制成质量浓度5‑90％的溶液，过滤除去水不溶杂质得酸盐溶液；所述酸盐为双羟萘酸盐、单宁酸盐、硬脂酸盐或棕榈酸盐；b、过滤除菌：醋酸亮丙瑞林溶液、酸盐溶液分别输送至除菌过滤器除菌过滤得醋酸亮丙瑞林除菌液及酸盐除菌液；c、反应：醋酸亮丙瑞林除菌液加入反应釜，控制温度‑4～‑15℃保持10‑15min，然后加入酸盐除菌液，控制温度0～‑10℃，调节pH至6.5‑7.5，反应1‑2h；d、后处理：将反应产物过滤后得沉淀，沉淀经蒸馏水清洗后，真空干燥，得亮丙瑞林难溶盐；(2)配制油水相油相：将PLGA或PLA与亮丙瑞林难溶盐混合，加入二氯甲烷溶解，制成油相；所述油相中各成分的质量百分比组成为：PLGA或PLA 10‑50％，亮丙瑞林难溶盐2‑25％，二氯甲烷余量；水相：10～90℃下配制质量浓度0.05‑0.5％的PVA水溶液为水相，将水相冷却到0‑10℃备用；水油比：水相与油相体积配比控制为10‑1000∶1；(3)乳化将油相和部分水相泵入静态混合器混合得到平均粒径在1‑500μm初乳，随后剪切机剪切，获得平均粒径为10‑200μm的乳滴得乳化液；水油乳化比：水相与油相体积配比控制为5‑100∶1；(4)液中干燥先将剩余水相在干燥罐内加热至20‑40℃，将步骤(3)所得乳化液直接加入水相中，低速搅拌得乳液，停止搅拌，将乳液从干燥罐底吸入再从顶部喷淋，同时对乳液液面吹压缩空气，持续1‑5h，含有二氯甲烷的空气从干燥罐顶部排出至精馏塔，以回收二氯甲烷；(5)过滤收集：液中干燥后的微球悬浊液倒入筛分机中，筛分获得平均粒径1‑500μm的微球，对微球加水清洗后，5‑50℃干燥后得产品。