[发明专利]用于评估癌症的种系风险的方法和组合物

摘要

DNA双链断裂(DSB)修复途径中BRCA1和BRCA2及其他基因的可遗传突变提高乳腺癌、卵巢癌及其他癌症的风险。响应于DNA断裂，由这些基因编码的蛋白质彼此结合并被转运到细胞核中以形成核灶区并启动同源重组。开发了基于流式细胞术的功能变体分析(FVA)以确定BRCA1或其他DSB修复基因的变体是否破坏响应于DNA损伤的BRCA1与其蛋白质配偶体结合、p53磷酸化或者BRCA1复合物向细胞核转运。这些测定中的每一种均区分高风险BRCA1突变与低风险BRCA1对照。在这些测定下，其他DSB修复途径基因中的突变产生分子拟表型。FVA测定可以代表测序的辅助手段用于对VUS进行分类，或者可以代表用于评估乳腺癌风险的单独测量。

主权项

对对象中DNA双链断裂(DSB)修复途径中的基因变体进行分类的方法，其包括：从所述对象获得循环白细胞；用DNA损伤剂处理所述细胞；在经处理的细胞中测量BRCA1的至少一种选自以下的功能活性：BRCA1核定位、BRCA1与配偶体的结合和p53磷酸化；以及将测量的所述功能活性与至少一个对照值进行比较，从而对所述对象中所述DNA DSB修复途径中的所述基因变体进行分类。