[发明专利]用于代谢病症和疾病治疗的组合物、应用和方法

摘要

本发明涉及具有一种或多种活性(如葡萄糖降低活性)的成纤维细胞生长因子19(FGF19)的变体和融合体、成纤维细胞生长因子21(FGF21)的变体和融合体、成纤维细胞生长因子19(FGF19)和/或成纤维细胞生长因子21(FGF21)的融合体，以及成纤维细胞生长因子19(FGF19)和/或成纤维细胞生长因子21(FGF21)蛋白质和肽序列(和拟肽)的变体或融合体，和用于高血糖及其他病症的治疗的方法和在所述治疗中的应用。

主权项

一种肽，包含：a)包含至少7个氨基酸残基的N末端区域肽，所述N末端区域肽具有第一氨基酸位置和最后氨基酸位置，其中所述N末端区域肽包含DSSPL(SEQ ID NO:121)或DASPH(SEQ ID NO:122)；和b)包含SEQ ID NO:99[FGF19]的一部分的C末端区域肽，所述C末端区域肽具有第一氨基酸位置和最后氨基酸位置，其中所述C末端区域肽包含(i)第一C末端区域肽序列，其包含WGDPIRLRHLYTSG(SEQ ID NO:99[FGF19]的氨基酸16至29)，其中所述W残基对应于所述C末端区域肽的第一氨基酸位置；和(ii)第二C末端区域肽序列，其包含PHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(SEQ ID NO:99[FGF19]的氨基酸残基30至194)；其中，所述肽(i)以等于或大于FGF19对FGFR4的结合亲和力的亲和力结合于成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)；(ii)以等于或大于FGF19激活FGFR4的程度或量激活FGFR4；(iii)具有至少一种降低的肝细胞癌(HCC)形成；与FGF19相比或与在FGF19(SEQ ID NO:99)的氨基酸16‑20处具有取代WGDPI序列的GQV、GDI、WGPI、WGDPV、WGDI、GDPI、GPI、WGQPI、WGAPI、AGDPI、WADPI、WGDAI、WGDPA、WDPI、WGDI、WGDP或FGDPI中任一项的FGF19变体序列相比，具有更高的葡萄糖降低活性，更低的脂质增加活性，更低的甘油三酯活性、更低的胆固醇活性、更低的非HDL活性或更低的HDL升高活性；和或/(iv)与FGF21相比，具有更低的瘦体重减少活性。