[发明专利]一种葡萄糖及温度响应性胰岛素控释载体的制备方法

摘要

本发明涉及一种葡萄糖及温度响应性胰岛素控释载体的制备方法。本发明以1,2-二氨基乙烷为初始原料，通过二叔丁基二碳酸酯保护后与丙烯酰氯反应制得2-氨基乙基丙烯酰胺，再与4-羧基苯硼酸的反应产物4-氯甲酰基苯硼酸频哪酯反应制得具有葡萄糖响应性的单体N-丙烯酰胺基乙基-4-（四甲基-二氧杂环戊硼烷基）-苯甲酰胺。通过三硫代碳酸酯DDMAT引发其Raft聚合，然后再将所得的聚合物作为大分子链转移剂引发MEO₂MA和OEGMA共聚得到嵌段共聚物材料PAEBB-b-P(MEO₂MA-co-OEGMA)。本发明的嵌段共聚物具有葡萄糖及温度响应性，能根据外部环境中葡萄糖的浓度，控制所载胰岛素的释放，同时具有生物降解性、生物相容性、生物活性，在药物控制释放载体、生物智能开关等领域具有广泛的应用。本发明所述制备方法简单易行，原料可工业化生产，具有很好的推广应用价值。

主权项

一种葡萄糖及温度响应性胰岛素控释载体的制备方法，其特征在于所述载体为PAEBB‑b‑P(MEO₂MA‑co‑OEGMA)，具体步骤如下：(1)将乙二胺溶于溶剂A中，在搅拌的条件下缓慢加入二叔丁基二碳酸酯的溶剂A的溶液，滴加时间为5‑7h，然后在室温下反应48‑60h，最后经过滤、减压蒸馏、沉淀、过滤、萃取及干燥，得到N‑(2‑氨基乙基)甲酸叔丁酯；(2)将步骤（1）中的N‑(2‑氨基乙基)甲酸叔丁酯溶于溶剂B中，冷却至0℃后加入无水Na₂CO₃，搅拌一段时间后，于0℃下向其中逐滴加入丙烯酰氯的溶剂B的溶液，滴加时间为3‑5h，然后继续在室温下反应16‑20h，反应结束后经萃取、干燥、减压蒸馏，得到产物N‑叔丁氧羰基‑N¹‑丙烯酰基二氨基乙烷；(3)将步骤（2）中的N‑叔丁氧羰基‑N¹‑丙烯酰基二氨基乙烷溶于溶剂B，搅拌下加入过量的三氟乙酸，然后在室温下反应2‑4h，反应完后减压蒸馏；得到 (N‑(2‑氨基乙基)丙烯酰胺的三氟乙酸盐)；(4)将4‑羧基苯硼酸缓慢加入到盛有溶剂B的烧瓶中，再加入过量的频哪醇和分子筛，置于室温下反应48‑60h，经过滤、减压蒸馏、洗涤和干燥得到4‑羧基苯硼酸频哪酯； (5)将步骤(4)得到的4‑羧基苯硼酸频哪酯加入到盛有溶剂B的烧瓶中，所述烧瓶连接一个盛有干燥剂C的干燥管，再向其中加入过量的酰氯D，搅拌下在室温下反应12‑20h，减压蒸馏除去溶剂和过量的酰氯，得到4‑氯甲酰基苯硼酸频哪酯；(6)将步骤（3）中的N‑(2‑氨基乙基)丙烯酰胺的三氟乙酸盐溶于干燥过的溶剂E中，在0℃时向其中加入三乙胺，搅拌1h后逐滴加入步骤（5）中4‑氯甲酰基苯硼酸频哪酯的溶剂E的溶液，首先在0℃的条件下搅拌2h，然后在室温下反应22h，反应结束后经减压蒸馏、酸化、萃取、洗涤、干燥、重结晶得到糖响应性单体N‑丙烯酰胺基乙基‑4‑(四甲基‑二氧杂环戊硼烷基)‑苯甲酰胺；(7)将步骤（6）中的产物糖响应性单体N‑丙烯酰胺基乙基‑4‑(四甲基‑二氧杂环戊硼烷基)‑苯甲酰胺、链转移剂F、引发剂AIBN加入到盛有溶剂G的烧瓶中，冷冻抽真空三次，在N₂或Ar的保护下反应24‑48h，反应温度为70℃；经沉淀、抽滤和干燥之后得到RAFT大分子链转移剂PAEBB；(8)将所得到的RAFT大分子链转移剂PAEBB溶于溶剂G中，加入单体MEO₂MA和OEGMA，单体的具体加入量按所设计的分子量及其性能确定，加入引发剂偶氮二异丁腈，体系在氩气或氮气保护下反应，反应温度为50～100℃，反应24～30小时，并经沉淀、真空干燥，即得到目标产物PAEBB‑b‑P(MEO₂MA‑co‑OEGMA)。