[发明专利]一种醋酸巴多昔芬中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种醋酸巴多昔芬中间体的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：步骤1，4-羟基苯甲醛S01和烷基化物S02缩合制备4-甲酰基苯氧基类衍生物M01；步骤2，4-甲酰基苯氧基类衍生物M01与4-苄氧基苯胺S03还原氨化制备N-（4-苯甲基）-4-苄氧基苯胺类衍生物M02；步骤3，N-（4-苯甲基）-4-苄氧基苯胺类衍生物M02与4’-苯甲氧基-2-溴苯丙酮S04成环制备5-苄氧基-2-（4-（苄氧基）苯基）-3-甲基-1H-吲哚衍生物M03。

主权项

1.一种如式M03的醋酸巴多昔芬中间体的制备方法， 其中R₁为氰基、酰胺基、C₁-C₈烷基链酯基、C₁-C₈烷基链酮基、带保护基的氨基、卤素；其特征在于，所述方法包括以下步骤： 步骤1，4-羟基苯甲醛S01和烷基化物S02在碱性条件下进行缩合反应得到4-甲酰基苯氧基类衍生物M01， 其中R₁如前所述，R₂为卤素、酰卤； 该步骤所用碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、三丁胺；反应溶剂为乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、四氢呋喃；反应温度为0-70℃，反应时间为1-48小时。 步骤2，4-甲醛苯基烷基醚M01与4-苄氧基苯胺S03进行还原氨化反应得到N-（4-苯甲基）-4-苄氧基苯胺类衍生物M02， 该步骤所用的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠；反应温度为0-70℃，以30-35℃最优；反应溶剂为C₁-C₄醇类、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯或二甲苯；4-甲醛苯基烷基醚M01、4-苄氧基苯胺S03和还原剂的摩尔比为1:1:1～10，；反应时间为1-48小时。 步骤3，N-（4-苯甲基）-4-苄氧基苯胺类衍生物M02与4’-苯甲氧基-2- 溴苯丙酮S04在碱性条件下进行成环反应得到5-苄氧基-2-（4-（苄氧基）苯基）-3-甲基-1H-吲哚衍生物M03， 该步骤所用碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、三丁胺；所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯或二甲基亚砜；反应温度为30-150℃；反应时间为1-48小时。