[发明专利]取代的嘧啶Bmi-1抑制剂

摘要

本文中描述了抑制B细胞特异性莫罗尼鼠白血病病毒整合位点1(Bmi 1)蛋白功能并降低其水平的胺取代的嘧啶化合物和其形式和其用于抑制Bmi 1功能并降低Bmi 1水平以治疗由Bmi 1介导的癌症的方法。

主权项

式(I)化合物或其形式：(I)其中X为N或被氧原子取代基取代以形成N‑氧化物的N;R₁为任选在碳原子环成员上被一个、两个、三个或四个R₅取代基取代或在氮原子环成员上被氧原子取代基取代以形成N‑氧化物的杂芳基或杂环基;R₂为氢、氰基、卤素、羟基、硝基、C_1‑8烷基、羟基‑C_1‑8烷基、C_1‑8烷氧基、氨基、C_1‑8烷基‑氨基、(C_1‑8烷基)₂‑氨基、羟基‑氨基、羟基‑C_1‑8烷基‑氨基、C_1‑8烷氧基‑C_1‑8烷基‑氨基、C_1‑8烷硫基、C_1‑8烷基‑羰基、C_1‑8烷基‑羰基‑氨基、氨基‑羰基、C_1‑8烷基‑氨基‑羰基、(C_1‑8烷基)₂‑氨基‑羰基、氨基‑羰基‑氨基、C_1‑8烷基‑氨基‑羰基‑氨基、(C_1‑8烷基)₂‑氨基‑羰基‑氨基、C_1‑8烷氧基‑羰基、C_1‑8烷氧基‑羰基‑氨基、氨基‑磺酰基、C_1‑8烷基‑氨基‑磺酰基、(C_1‑8烷基)₂‑氨基‑磺酰基、氨基‑磺酰基‑氨基、C_1‑8烷基‑氨基‑磺酰基‑氨基、(C_1‑8烷基)₂‑氨基‑磺酰基‑氨基、P(O)(R₇)₂‑氨基或杂芳基，其中杂芳基任选被一个、两个、三个或四个C_1‑8烷基取代基取代;R₃为氢、氰基、卤素或C_1‑8烷基、氨基、C_1‑8烷基‑氨基或(C_1‑8烷基)₂‑氨基;R₄为C_3‑14环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，各自任选被一个、两个、三个或四个R₆取代基取代；R₅独立地选自氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、C_1‑8烷基、氰基‑C_1‑8烷基、卤素‑C_1‑8烷基、羟基‑C_1‑8烷基、C_1‑8烷氧基、C_1‑8烷氧基‑C_1‑8烷基、卤素‑C_1‑8烷氧基、C_2‑8烯基、C_1‑8烷氧基‑C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、C_1‑8烷氧基‑C_2‑8炔基、羧基、氨基、C_1‑8烷基‑氨基、(C_1‑8烷基)₂‑氨基、氨基‑C_1‑8烷基、C_1‑8烷基‑氨基‑C_1‑8烷基、(C_1‑8烷基)₂‑氨基‑C_1‑8烷基、羟基‑C_1‑8烷基‑氨基、羟基‑C_1‑8烷基‑氨基‑C_1‑8烷基、羟基‑C_1‑8烷基‑氨基‑C_1‑8烷基‑氨基、C_1‑8烷硫基、C_1‑8烷基‑羰基、C_1‑8烷基‑羰基‑氨基、C_1‑8烷基‑羰基‑氧基、C_1‑8烷基‑羰基‑氧基‑C_1‑8烷基、C_1‑8烷氧基‑羰基、C_1‑8烷氧基‑羰基‑C_1‑8烷基、C_1‑8烷氧基‑羰基‑氨基、C_1‑8烷基‑磺酰基、C_3‑14环烷基、芳基、芳基‑C_1‑8烷基、芳基‑氨基、芳基‑C_1‑8烷基‑氨基、杂芳基、杂芳基‑C_1‑8烷基或杂环基，其中C_3‑14环烷基、芳基、杂芳基或杂环基和芳基‑C_1‑8烷基、芳基‑氨基、芳基‑C_1‑8烷基‑氨基和杂芳基‑C_1‑8烷基的芳基和杂芳基部分各自任选被一个、两个、三个或四个卤素、C_1‑8烷基、卤素‑C_1‑8烷基、羟基‑C_1‑8烷基、C_1‑8烷氧基、卤素‑C_1‑8烷氧基、羟基‑C_1‑8烷氧基或羧基取代基取代;R₆独立地选自氰基、卤素、羟基、硝基、C_1‑8烷基、卤素‑C_1‑8烷基、羟基‑C_1‑8烷基、C_1‑8烷氧基、卤素‑C_1‑8烷氧基、C_2‑8烯基、C_1‑8烷氧基‑C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、C_1‑8烷氧基‑C_2‑8炔基、羧基、甲酰基、甲酰基‑氧基、C_1‑8烷基‑羰基、卤素‑C_1‑8烷基‑羰基、C_1‑8烷硫基、卤素‑C_1‑8烷硫基、氨基、C_1‑8烷基‑氨基、(C_1‑8烷基)₂‑氨基、C_1‑8烷基‑羰基、C_1‑8烷基‑羰基‑氧基、C_1‑8烷基‑羰基‑氧基‑C_1‑8烷基、C_1‑8烷氧基‑羰基、卤素‑C_1‑8烷氧基‑羰基、C_1‑8烷氧基‑羰基‑C_1‑8烷基、C_1‑8烷氧基‑羰基‑氨基、C_1‑8烷氧基‑羰基‑氨基‑C_1‑8烷基、氨基‑羰基、C_1‑8烷基‑氨基‑羰基、(C_1‑8烷基)₂‑氨基‑羰基、C_1‑8烷基‑羰基‑氨基、C_1‑8烷基‑羰基‑氨基‑C_1‑8烷基、氨基‑C_1‑8烷基、C_1‑8烷基‑氨基‑C_1‑8烷基、(C_1‑8烷基)₂‑氨基‑C_1‑8烷基、氨基‑C_1‑8烷基‑氨基、C_1‑8烷基‑氨基‑C_1‑8烷基‑氨基、(C_1‑8烷基)₂‑氨基‑C_1‑8烷基‑氨基、羟基‑C_1‑8烷基‑氨基、羟基‑C_1‑8烷基‑氨基‑C_1‑8烷基、羟基‑C_1‑8烷基‑氨基‑C_1‑8烷基‑氨基、亚氨基‑C_1‑8烷基、羟基‑亚氨基‑C_1‑8烷基、C_1‑8烷氧基‑亚氨基‑C_1‑8烷基、C_1‑8烷基‑磺酰基、卤素‑C_1‑8烷基‑磺酰基、氨基‑磺酰基、C_1‑8烷基‑氨基‑磺酰基、(C_1‑8烷基)₂‑氨基‑磺酰基、B(OR₈)₂、C_3‑14环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中C_3‑14环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选被一个、两个、三个或四个卤素或C_1‑8烷基取代基取代;R₇独立地为羟基或(C_1‑8烷氧基)_n，其中n代表1至5的整数；和R₈独立地为氢或C_1‑8烷基；其中所述化合物的形式选自其盐、酯、水合物、溶剂合物、螯合物、包合物、多晶型物、同位素体、立体异构体、外消旋体、对映异构体、非对应异构体或互变异构体。