[发明专利]新的氮杂苯并咪唑六氢呋喃并[3,2-b]呋喃衍生物

摘要

结构式(I)的新颖化合物是AMP-蛋白激酶的活化剂，并可用于治疗、预防和抑制AMPK-活化蛋白激酶所介导的疾病。本发明化合物可用于治疗II型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖症、高胆固醇血症和高血压。

主权项

结构式I的化合物：或其可药用盐，其中：T选自：CR3、N和N‑氧化物；U选自：CR1、N和N‑氧化物；V选自：CR2、N和N‑氧化物；W选自：CR4、N和N‑氧化物，条件是T、U、V和W中的至少一个是N或N‑氧化物；X选自：(1) ‑CH2‑，(2) ‑CHF‑，(3) ‑CF2‑，(4) ‑S‑，(5) ‑O‑，(6) –O‑CH2‑，(7) –O‑CH2CH2‑，(8) ‑NH‑，(9) ‑C(O)‑，(10) ‑NHC(O)‑，(11) ‑C(O)NH‑，(12) ‑NHSO2‑，(13) ‑SO2NH‑，和(14) ‑CO2‑，其中每个CH2是未取代的或被1或2个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、NH2、C1‑6烷基、CO2H、CO2C1‑6烷基、COC1‑6烷基、苯基和‑CH2苯基，且其中每个NH是未取代的或被1个选自以下的取代基取代：C1‑6烷基、CO2H、CO2C1‑6烷基、COC1‑6烷基、苯基和‑CH2苯基；Y选自：其中A选自：CH2、NH、NC1‑6烷基、O和S，且其中Y是未取代的或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代；Z选自：(1) NR5，(2) ‑S‑，和(3) ‑O‑；每个R1和R2独立地选自：(1) 氢，(2) 卤素，(3) CN，(4) CF3，(5) ‑C1‑6烷基，(6) ‑C2‑6烯基，(7) ‑C2‑6炔基，(8) ‑(CH2)pC3‑10环烷基，(9) ‑(CH2)pC3‑7环烷基‑芳基，(10) ‑(CH2)pC3‑7环烷基‑杂芳基，(11) ‑(CH2)pC4‑10环烯基，(12) ‑(CH2)pC4‑7环烯基‑芳基，(13) ‑(CH2)pC4‑7环烯基‑杂芳基，(14) ‑(CH2)pC2‑10环杂烷基，(15) ‑(CH2)pC2‑10环杂烯基，(16) ‑(CH2)p芳基，(17) ‑(CH2)p芳基‑C1‑8烷基，(18) ‑(CH2)p芳基‑C2‑8烯基，(19) ‑(CH2)p芳基‑C2‑8炔基‑C1‑8烷基，(20) ‑(CH2)p芳基‑C2‑8炔基‑C3‑7环烷基，(21) ‑(CH2)p芳基‑C2‑8炔基‑C3‑7环烯基，(22) ‑(CH2)p芳基‑C2‑8炔基‑C2‑10环杂烷基，(23) ‑(CH2)p芳基‑C2‑8炔基‑C2‑10环杂烯基，(24) ‑(CH2)p芳基‑C2‑8炔基‑芳基，(25) ‑(CH2)p芳基‑C2‑8炔基‑杂芳基，(26) ‑(CH2)p芳基‑C3‑7环烷基，(27) ‑(CH2)p芳基‑C3‑7环烯基，(28) ‑(CH2)p芳基‑C2‑10环杂烷基，(29) ‑(CH2)p芳基‑C2‑10环杂烯基，(30) ‑(CH2)p芳基‑芳基，(31) ‑(CH2)p芳基‑杂芳基，(32) ‑(CH2)p杂芳基，(33) ‑(CH2)p杂芳基‑C3‑7环烷基，(34) ‑(CH2)p杂芳基‑C2‑10环杂烷基，(35) ‑(CH2)p杂芳基‑C2‑10环杂烯基，(36) ‑(CH2)p杂芳基‑芳基，(37) ‑(CH2)p杂芳基‑杂芳基，(38) ‑C2‑6烯基‑烷基，(39) ‑C2‑6烯基‑芳基，(40) ‑C2‑6烯基‑杂芳基，(41) ‑C2‑6烯基‑C3‑7环烷基，(42) ‑C2‑6烯基‑C3‑7环烯基，(43) ‑C2‑6烯基‑C2‑7环杂烷基，(44) ‑C2‑6烯基‑C2‑7环杂烯基，(45) ‑C2‑6 炔基‑(CH2)1‑3‑O‑芳基，(46) ‑C2‑6炔基‑烷基，(47) ‑C2‑6炔基‑芳基，(48) ‑C2‑6炔基‑杂芳基，(49) ‑C2‑6炔基‑C3‑7环烷基，(50) ‑C2‑6炔基‑C3‑7环烯基，(51) ‑C2‑6炔基‑C2‑7环杂烷基，(52) ‑C2‑6炔基‑C2‑7环杂烯基，和(53) –C(O)NH‑(CH2)0‑3苯基，其中每个CH2是未取代的或被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、‑OH、‑NH2、–C1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、–NHC1‑6烷基和–N(C1‑6烷基)2，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是R1和R2中的至少一个和仅一个选自：氢、卤素、‑CN、‑CF3、‑C1‑6烷基、–C2‑6烯基和‑C2‑6炔基；R3和R4各自独立地不存在或选自：(1) 氢，(2) 卤素，(3) –C1‑6烷基，(4) –C2‑6烯基，(5) –C2‑6炔基，(6) –C3‑10环烷基，(7) –C3‑10环烯基，(8) 芳基，(9) 杂芳基，(10) –CN，(11) –CF3，(12) –OH，(13) ‑OC1‑6烷基，(14) –NH2，(15) –NHC1‑6烷基，(16) –N(C1‑6烷基)2，(17) ‑SC1‑6烷基，(18) ‑SOC1‑6烷基，(19) –SO2C1‑6烷基，(20) –NHSO2C1‑6烷基，(21) –NHC(O)C1‑6烷基，(22) –SO2NHC1‑6烷基，和(23) –C(O)NHC1‑6烷基；R5选自：(1) 氢，(2) ‑C1‑6烷基，(3) ‑C1‑6烯基，(4) ‑(CH2)uOH，(5) ‑CH2CO2H，和(6) ‑CH2CO2C1‑6烷基；每个Ra独立地选自：(1) ‑(CH2)m‑卤素，(2) 氧代，(3) ‑(CH2)mOH，(4) ‑(CH2)mN(Rj)2，(5) ‑(CH2)mNO2，(6) ‑(CH2)mCN，(7) ‑C1‑6烷基，(8) ‑(CH2)mCF3，(9) ‑(CH2)mOCF3，(10) ‑O‑(CH2)m‑OC1‑6 烷基，(11) ‑(CH2)mN(Rj)C(O)Rf，(12) ‑(CH2)mN(Rj)CO2Rf，(13) ‑(CH2)mC(=N‑OH)N(Rj)2，(14) ‑(CH2)mOC1‑6烷基，(15) ‑(CH2)mO‑(CH2)m‑C3‑7环烷基，(16) ‑(CH2)mO‑(CH2)m‑C2‑7环杂烷基，(17) ‑(CH2)mO‑(CH2)m‑芳基，(18) ‑(CH2)mO‑(CH2)m‑杂芳基，(19) ‑(CH2)mSC1‑6烷基，(20) ‑(CH2)mS(O)C1‑6烷基，(21) ‑(CH2)mSO2C1‑6烷基，(22) ‑(CH2)mO‑SO2C1‑6烷基，(23) ‑(CH2)mSO2(CH2)m‑C3‑7环烷基，(24) ‑(CH2)mSO2(CH2)m‑C2‑7环杂烷基，(25) ‑(CH2)mSO2(CH2)m‑芳基，(26) ‑(CH2)mSO2(CH2)m‑杂芳基，(27) ‑(CH2)mSO2NH2，(28) ‑(CH2)mSO2NHC1‑6烷基，(29) ‑(CH2)mSO2NHC3‑7环烷基，(30) ‑(CH2)mSO2NHC2‑7环杂烷基，(31) ‑(CH2)mSO2NH‑芳基，(32) ‑(CH2)mSO2NH‑杂芳基，(33) ‑(CH2)mNHSO2‑C1‑6烷基，(34) ‑(CH2)mNHSO2‑C3‑7环烷基，(35) ‑(CH2)mNHSO2‑C2‑7环杂烷基，(36) ‑(CH2)mNHSO2‑芳基，(37) ‑(CH2)mNHSO2NH‑杂芳基，(38) ‑(CH2)mN(Rj)‑C1‑6烷基，(39) ‑(CH2)mN(Rj)‑C3‑7环烷基，(40) ‑(CH2)mN(Rj)‑(CH2)m‑C3‑7环烷基，(41) ‑(CH2)mN(Rj)‑C2‑7环杂烷基，(42) ‑(CH2)mN(Rj)‑(CH2)m‑C2‑7环杂烷基，(43) ‑(CH2)mN(Rj)‑C2‑7环杂烯基，(44) ‑(CH2)mN(Rj)‑(CH2)m‑C2‑7环杂烯基，(45) ‑(CH2)mN(Rj)‑芳基，(46) ‑(CH2)mN(Rj)‑(CH2)m‑芳基，(47) ‑(CH2)mN(Rj)‑杂芳基，(48) ‑(CH2)mN(Rj)‑(CH2)m‑杂芳基，(49) ‑(CH2)mC(O)Rf，(50) ‑(CH2)mC(O)N(Rj)2，(51) ‑(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2，(52) ‑(CH2)mCO2H，(53) ‑(CH2)mOCOH，(54) ‑(CH2)mCO2Rf，(55) ‑(CH2)mOCORf，(56) ‑(CH2)mC3‑7环烷基，(57) ‑(CH2)mC3‑7环烯基，(58) ‑(CH2)mC2‑6环杂烷基，(59) ‑(CH2)mC2‑6环杂烯基，(60) ‑(CH2)m芳基，和(61) ‑(CH2)m杂芳基，其中每个CH2是未取代的或被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、‑OH、‑(CH2)1‑3OH、‑CN、‑NH2、‑NH(C1‑6烷基)、‑N(C1‑6烷基)2、‑C1‑6烷基、被1‑5个OH取代的‑C1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、卤素、‑CH2F、‑CHF2、‑CF3、‑CO2H、‑CO2C1‑6烷基、‑C3‑7环烷基、苯基、CH2苯基、杂芳基和CH2杂芳基，且其中烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代、‑OH、‑(CH2)1‑5OH、‑CN、‑NH2、‑NH(C1‑6烷基)、‑N(C1‑6烷基)2、‑C1‑6烷基、被1‑5个OH取代的‑C1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、卤素、‑CH2F、‑CHF2、‑CF3、任选被1、2或3个‑OH取代的‑(CH2)1‑5CF3、‑CO2H、‑CO2C1‑6烷基、‑SO2C1‑6烷基、‑C3‑7环烷基、苯基、CH2苯基、杂芳基和CH2杂芳基；每个Rb独立地选自：(1) 氢，(2) ‑C1‑6烷基，(3) ‑C1‑6烯基，(4) ‑(CH2)nC3‑10环烷基，(5) ‑(CH2)nC3‑10环烯基，(6) ‑(CH2)nC2‑10环杂烷基，(7) ‑(CH2)nC2‑10环杂烯基，(8) ‑(CH2)n芳基，(9) ‑(CH2)n杂芳基，(10) 氧代，(11) ‑(CH2)nCF3，(12) ‑(CH2)nCN，(13) ‑(CH2)t‑卤素，(14) ‑(CH2)s‑OH，(15) ‑(CH2)nNO2，(16) ‑(CH2)nNH2，(17) ‑(CH2)nNH(C1‑6烷基)，(18) ‑(CH2)nN(C1‑6烷基)2，(19) ‑(CH2)nNHCO2H，(20) ‑(CH2)nOC1‑6烷基，(21) ‑(CH2)nOC1‑6烯基，(22) –(CH2)nCOC1‑6烷基，(23) –(CH2)nCO2H，(24) –(CH2)nOCOH，(25) –(CH2)nCO2Ri，(26) –(CH2) nOC(O)Ri，(27) ‑(CH2)qC(O)N(Re)2，(28) ‑(CH2)qCO2N(Re)2，(29) –(CH2)nC(O)(CH2)nN(Rg)2，(30) –(CH2)nOC(O)(CH2)nN(Rg)2，(31) ‑(CH2)nN(Re)C(O)C1‑6烷基，(32) –(CH2)nN(Re)SO2Ri，(33) –(CH2)nSO2C1‑6烷基，(34) –(CH2)nSO2N(Re)Rg，(35) –(CH2)nSO2N(Re)C(O)Ri，(36) –(CH2)nSO2N(Re)CO2Ri，(37) –(CH2)nSO2N(Re)CON(Rg)2，(38) –(CH2)nC(O)N(Re)SO2Ri，(39) –(CH2)nN(Re)C(O)N(Rg)2，(40) =N(OH)，和(41) =N(OC1‑6烷基)，其中每个CH2是未取代的或被1或2个选自以下的取代基取代：‑C1‑6烷基、‑OH、卤素和‑NH2 其中每个NH是未取代的或被1个选自Rc的取代基取代，且其中每个烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自Rc的取代基取代，或其中两个Rb取代基和他们所连接的碳可形成3‑6元环烷基环、3‑6元环烯基环、3‑6元环杂烷基环或3‑6元环杂烯基环，其中所述环是未取代的或被1、2、3或4个选自Rc的取代基取代；每个Rc独立地选自：(1) 卤素，(2) 氧代，(3) ‑(CH2)rOH，(4) ‑(CH2)rN(Re)2，(5) ‑(CH2)rCN，(6) ‑C1‑6烷基，(7) ‑CF3，(8) ‑C1‑6烷基‑OH，(9) ‑OCH2OC1‑6烷基，(10) ‑(CH2)rOC1‑6烷基，(11) ‑OCH2芳基，(12) ‑(CH2)rSC1‑6烷基，(13) –(CH2)rC(O)Rf，(14) –(CH2)rC(O)N(Re)2，(15) ‑(CH2)rCO2H，(16) ‑(CH2)rCO2Rf，(17) ‑(CH2)rC3‑7环烷基，(18) ‑(CH2)rC2‑6环杂烷基，(19) ‑(CH2)r芳基，和(20) ‑(CH2)r杂芳基，其中每个CH2是未取代的或被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、–OH、‑CN、‑N(Rh)2、‑C1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、卤素、‑CH2F、‑CHF2、‑CF3、‑CO2H、‑CO2C1‑6烷基、‑C3‑7环烷基和杂芳基，且其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代、–OH、‑CN、‑N(Rh)2、‑C1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、卤素、‑CH2F、‑CHF2、‑CF3、‑CO2H、‑CO2C1‑6烷基、‑C3‑7环烷基和杂芳基；每个Re、Rg和Rh独立地选自：(1) 氢，(2) –C1‑6烷基，和(3) –O‑C1‑6烷基，其中烷基是未取代的或被1、2、3或4选自以下的取代基取代：‑OH、氧代、卤素、C1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、–NH2、‑NH(C1‑6烷基)和‑N(C1‑6烷基)2；每个Rj独立地选自：(1) 氢，(2) C1‑6烷基，(3) C3‑6环烷基，(4) –C(O)Ri，(5) –CO2Ri，和(6) –SO2Ri，其中烷基和环烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：‑OH、氧代、卤素、C1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、–NH2、‑NH(C1‑6烷基)和‑N(C1‑6烷基)2；每个Rf和Ri独立地选自：(1) ‑C1‑6烷基，(2) ‑(CH2)rC4‑7环烷基，(3) ‑(CH2)rC4‑7环烯基，(6) ‑(CH2)rC3‑7环杂烷基，(7) ‑(CH2)rC3‑7环杂烯基，(8) ‑(CH2)r芳基，和(9) ‑(CH2)r杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代、‑OH、‑CN、‑NH2、‑NH(C1‑6烷基)、‑N(C1‑6烷基)2、‑C1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、卤素、‑CH2F、‑CHF2、‑CF3、‑CO2H、‑CO2C1‑6烷基、‑C3‑7环烷基和杂芳基；a是1或2；b是1或2；n是0、1、2、3或4；m是0、1、2、3或4；p是0、1、2或3；q是0、1、2、3或4；r是0、1或2；s是0、1、2、3或4；t是0、1、2、3或4，和u是0、1、2、3或4。