[发明专利]一种比阿培南的制备工艺

摘要

本发明公开了一种比阿培南的制备工艺，包括以下步骤：双(6，7二氢-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓-6-基)二硫二氯化物的制备；二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物的制备；(1R，5S，6S)-2-[(6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-α][1，2，4]三唑-6-基)硫基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯氯化物的制备；比阿培南的制备；比阿培南的精制。本发明工艺简单，无需特殊设备，溶剂可回收利用，降低了工业生产成本；本发明产品收率高。

主权项

一种比阿培南的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：(1)双(6，7二氢‑5H‑吡唑[1，2‑α][1，2，4]三唑内鎓‑6‑基)二硫二氯化物的制备：加入双(4‑吡唑烷基)二硫化物二盐酸盐、碳酸氢钾、水，冰浴冷却，温度达到0℃，加入乙氧甲亚胺盐酸盐，搅拌1h，加盐酸调pH至3‑4，减压蒸干，加入乙醇溶解，抽滤，除去不溶物，蒸干滤液，得淡黄色油状物，加乙醇溶解活性炭脱色，缓慢冷却析晶，得浅黄色固体；(2)二氢‑6‑巯基‑5H‑吡唑[1，2‑α][1，2，4]三唑内鎓氯化物(巯基侧链)的制备：加入步骤(1)所得产物、四氢呋喃、水，冰浴冷却，温度达到0℃，加入三丁基膦，继续搅拌2h，减压蒸去四氢呋喃，萃取合并有机相，减压浓缩，得淡黄色油状物，活性炭脱色，乙醇重结晶，得产物二氢‑6‑巯基‑5H‑吡唑[1，2‑α][1，2，4]三唑内鎓氯化物；(3)(1R，5S，6S)‑2‑[(6，7‑二氢‑5H‑吡唑并[1，2‑α][1，2，4]三唑‑6‑基)硫基‑6‑[(R)‑1‑羟乙基]‑1‑甲基碳青霉‑2‑烯‑3‑羧酸对硝基苄酯氯化物(硝基苄保护比阿培南)的制备：加入二甲基甲酰胺、乙腈冰浴冷却，加入β‑MEPDE，巯基侧链，缓慢滴加N，N‑二异丙基乙胺，搅拌3h，抽滤，真空干燥得(1R，5S，6S)‑2‑[(6，7‑二氢‑5H‑吡唑并[1，2‑α][1，2，4]三唑‑6‑基)硫基‑6‑[(R)‑1‑羟乙基]‑1‑甲基碳青霉‑2‑烯‑3‑羧酸对硝基苄酯氯化物；(4)比阿培南的制备：加入磷酸缓冲液，搅拌加入步骤(3)得到的硝基苄保护比阿培南、锌粉，继续搅拌2h，用硅藻土过滤除去不溶物，滤液用HCl调至pH为5.5，减压浓缩得粘稠液体，乙醇／水结晶，得到粗比阿培南；(5)比阿培南的精制：加入去离子水，比阿培南，搅拌溶解，加入活性炭脱色，溶解过滤，滤液冷却至室温，搅拌，加入乙醇析晶，过滤，50℃真空干燥， 得到高纯度的比阿培南。