[发明专利]一种匹伐他汀钙的制备方法

摘要

本发明的公开了一种匹伐他汀钙的制备方法。该方法以3-环丙基-3-氧代丙酸酯（包括甲酯和乙酯）、（2-氨基苯基）（4-氟苯基）甲酮和(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯为起始原料经过7步合成得到产品。各步反应基本都属常规反应，均适合大规模放大生产。该工艺稳定，反应条件温和，且后处理操作简单，中间体易于分离，解决了目前匹伐他汀钙合成上技术瓶颈。

主权项

一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于制备步骤如下：（1）3‑环丙基‑3‑氧代丙酸酯（化合物1）与（2‑氨基苯基）（4‑氟苯基）甲酮（化合物2）在酸的作用下生成2‑环丙基‑4‑（4‑氟苯基）喹啉‑3‑甲酸酯（化合物3）；其中，3‑环丙基‑3‑氧代丙酸酯中的酯基为甲酯或乙酯，2‑环丙基‑4‑（4‑氟苯基）喹啉‑3‑甲酸酯中的酯基R为甲酯或乙酯；（2）2‑环丙基‑4‑（4‑氟苯基）喹啉‑3‑甲酸酯（化合物3）在还原剂作用下生成2‑环丙基‑3‑羟甲基‑4‑（4‑氟苯基）喹啉（化合物4）；其中，2‑环丙基‑4‑（4‑氟苯基）喹啉‑3‑甲酸酯中的酯基R为甲酯或乙酯；（3）2‑环丙基‑3‑羟甲基‑4‑（4‑氟苯基）喹啉（化合物4）与溴代物反应生产3‑溴甲基‑2‑环丙基‑4‑（4‑氟苯基）喹啉（化合物5），粗品直接投下一步；（4）3‑溴甲基‑2‑环丙基‑4‑（4‑氟苯基）喹啉（化合物5）粗品与三苯基磷反应生成（（2‑环丙基‑4‑（4‑氟苯基）喹啉‑3‑基）甲基）三苯基溴化鏻（化合物6）；（5）(4R‑cis)‑6‑[(乙酰氧基)甲基]‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯（化合物7）经过水解和氧化反应生成2‑（（4R,6S）‑6‑醛基‑2，2‑二甲基‑1，3‑二氧杂环己基‑4‑基）乙酸叔丁酯（化合物8）；（6）（（2‑环丙基‑4‑（4‑氟苯基）喹啉‑3‑基）甲基）三苯基溴化鏻（化合物6）在碱的作用下与2‑（（4R,6S）‑6‑醛基‑2，2‑二甲基‑1， 3‑二氧杂环己基‑4‑基）乙酸叔丁酯（化合物8）偶联得到2‑（（4R，6S）‑6‑（（E）‑2‑（2‑环丙基‑4‑（4‑氟苯基）喹啉‑3‑基）乙烯基‑2，2‑二甲基‑1，3‑氧杂环己基‑4‑基）乙酸叔丁酯（化合物9）；（7）2‑（（4R，6S）‑6‑（（E）‑2‑（2‑环丙基‑4‑（4‑氟苯基）喹啉‑3‑基）乙烯基‑2，2‑二甲基‑1，3‑氧杂环己基‑4‑基）乙酸叔丁酯（化合物9）首先在酸的作用下脱去丙酮叉保护，然后在碱的作用下进行酯水解，通过成钙盐生成匹伐他汀钙（化合物I）。