[发明专利]一种氯吡格雷硫酸氢盐复合物的制备方法

摘要

本发明涉及氯吡格雷及其硫酸氢盐的制备方法。该方法包括如下步骤：第一步：酯化反应，(±)邻氯苯甘氨酸甲酯的制备；第二步：拆分反应，(+)邻氯苯甘氨酸甲酯的制备；第三步：活化反应，α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯的制备；第四步：取代反应，(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐的制备；第五步：关环反应，氯吡格雷的制备；以及第六步：成盐反应，氯吡格雷硫酸氢盐的制备。本发明对制备工艺进行了优化和改进，反应条件更温和；拆分和消旋真正同步进行，且得到的粗品旋光度高；在取代反应中使用催化剂，缩短了反应时间；关环反应是避光40℃进行，使其产品纯度更高。整个合成路线周期缩短，后处理操作简单，更适合大生产。

主权项

一种氯吡格雷的制备方法，该方法包括如下步骤：第一步：酯化反应，即(±)邻氯苯甘氨酸甲酯的制备在甲醇中，加入外消旋体(±)邻氯苯甘氨酸，在‑15～20℃温度下在搅拌下滴加氯化亚砜作为催化剂，滴加完后在25～50℃(±)邻氯苯甘氨酸与甲醇进行酯化反应1～15小时，得到(±)邻氯苯甘氨酸甲酯；第二步：拆分反应，即(+)邻氯苯甘氨酸甲酯的制备将拆分剂右旋酒石酸溶解于甲醇中，配制成右旋酒石酸甲醇溶液；将第一步得到的(±)邻氯苯甘氨酸甲酯、消旋剂丁酮与乙腈混合，搅拌加热至回流，然后向其中滴加右旋酒石酸甲醇溶液；在温度为75～85℃的条件下边拆分边消旋，反应5～15小时，优选8～10小时，经过滤、干燥，制得(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐对映异构体；将所制得的(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐溶解于纯化水中，用二氯甲烷进行萃取，同时用碳酸钠或碳酸氢钠调节pH至7～8，所得二氯甲烷萃取液浓缩后得到(+)邻氯苯甘氨酸甲酯；第三步：活化反应，即α‑噻吩乙醇对甲苯磺酸酯的制备将2‑噻吩乙醇和对甲苯磺酰氯加入溶剂中，以碱性化合物作为缚酸剂，在25～50℃下搅拌反应约24～27h，反应液经水洗、稀盐酸洗后，减压浓缩至干后，得到α‑噻吩乙醇对甲苯磺酸酯；第四步：取代反应，即(+)α‑(2‑噻吩乙胺基)‑2‑(2‑氯苯)乙酸甲酯盐酸盐的制备将第二步得到的(+)邻氯苯甘氨酸甲酯与第三步得到α‑噻吩乙醇对甲苯磺酸酯加入溶剂中，在碱性化合物存在下，以氯化钾或碘化钾作为催化剂，在75～85℃的条件下反应24～27h，生成(+)α‑(2‑噻吩乙胺基)‑2‑(2‑氯苯)乙酸甲酯；反应完成后，过滤，滤液用盐酸调至pH＝1～4，过滤、洗涤、干燥，得到(+)α‑(2‑噻吩乙胺基)‑2‑(2‑氯苯)乙酸甲酯盐酸盐；第五步：关环反应，即氯吡格雷的制备在40℃～70℃的温度下，(+)α‑(2‑噻吩乙胺基)‑2‑(2‑氯苯)乙酸甲酯盐酸盐与甲醛溶液反应3～4h；而后，反应液用二氯甲烷萃取，制得氯吡格雷。