[发明专利]一种伊维菌素的制备方法

摘要

本发明涉及一种伊维菌素的制备方法，以阿维菌素B2组分为原料，通过还原脱阿维菌素B2的23-位磺酰腙来制备，过程为：⑴将阿维菌素B2的4”和5-位上的两个羟基用碳酸烯丙酯保护，⑵将阿维菌素B223-位的羟基氧化成酮羰基，⑶用有机磺酰肼将阿维菌素B223-位的酮羰基转化为腙，生成阿维菌素B223-位磺酰腙，⑷用硼氢化物还原脱去阿维菌素B223-位的磺酰腙的同时，脱去4”和5-位上的保护基得到伊维菌素。反应总收率达到67-72%。本发明以阿维菌素B2组分为原料制备伊维菌素，扩大了阿维菌素B2的利用范围，降低了伊维菌素的成本，制备条件缓和，收率高，避免了使用剧毒的三丁基锡氢Bu3SnH，适用于工业化生产。

主权项

一种伊维菌素的制备方法，以阿维菌素B2组分为原料,通过还原脱阿维菌素B2 的23‑位磺酰腙来制备, 步骤如下：(1)惰性溶剂中,有机碱存在下，氯甲酸烯丙酯和阿维菌素B2反应生成4”和5‑位碳酸烯丙酯来保护阿维菌素B2的4”和5‑位的两个羟基；反应温度为‑40～40oC，反应时间为 1～10小时；所述有机碱的量为阿维菌素B2摩尔数的2～6倍，氯甲酸烯丙酯的量为阿维菌素B2摩尔数的2～6倍；(2)在有机碱存在下，用二甲基亚砜和氧化剂将步骤(1)中生成的4”和5‑位保护的阿维菌素B2的23‑位羟基氧化为酮羰基，反应温度为‑40～30℃，反应时间3～20h；所述氧化剂的量为4”和5‑位保护的阿维菌素B2摩尔数 的1～6倍；用浓度为1～5%的磷酸及碱调节反应液到最终pH值到6～8,分去水相,减压脱溶得到阿维菌素B2 23‑位酮化合物；(3)在醇溶液中，有机磺酰肼与步骤(2)中生成的阿维菌素B2 23‑位酮化合物反应生成阿维菌素B2 23‑位磺酰腙；反应温度：20～80℃，反应时间：1～24h；所述有机磺酰肼的用量为阿维菌素B2 23‑位酮化合物摩尔数 的1～6倍；(4)在惰性溶剂中,在钯催化剂存在下，用硼氢化物为还原剂，加入醇的条件下, 还原脱去阿维菌素B2 23‑位的磺酰腙，同时脱去4”和5‑位的保护，经结晶得到伊维菌素；反应温度为0～60oC，反应时间为1～20小时，硼氢化物的用量为阿维菌素B2 23‑位磺酰腙摩尔数 的0.5～3倍；所述醇的加入量为惰性溶剂体积的2～20%；步骤(1)～(4)的反应均在常压下、惰性气体的气氛中进行。