[发明专利]特拉匹韦中间体的合成方法

摘要

本发明涉及一种特拉匹韦中间体的合成方法。该合成方法包括：用2-氧代己酸乙酯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和N-溴代丁二酰亚胺制得式Ⅰ化合物；将式Ⅰ化合物还原成式Ⅱ化合物；将式Ⅱ化合物上的氨基进行保护得式Ⅲ化合物；将式Ⅲ化合物与环丙胺缩合反应得特拉匹韦中间体Ⅳ；将特拉匹韦中间体Ⅳ在催化剂的作用下脱去氨基保护基得式Ⅴ化合物；或将特拉匹韦中间体Ⅳ加入酸脱去氨基保护基得特拉匹韦中间体Ⅵ；将特拉匹韦中间Ⅴ或Ⅵ还原、加酸成盐得特拉匹韦中间体Ⅶ。该合成方法生产成本低，条件简单，收率高。其中式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ化合物和特拉匹韦中间体Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ的结构式如下：其中R为氨基保护基，HX为酸。

主权项

1.一种特拉匹韦中间体（Ⅳ）的合成方法，其特征在于，该合成方法包括以下步骤：S1、在室温条件下，将原料2-氧代己酸乙酯和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯溶于溶剂中，加入N-溴代丁二酰亚胺，在室温条件下搅拌10～14小时至2-氧代己酸乙酯酮基邻位碳上的氢被N-溴代丁二酰亚胺取代得式（Ⅰ）化合物；S2、将步骤S1制得的式（Ⅰ）化合物溶于醇类溶剂中，加入还原剂，在室温下搅拌2～5小时至式（Ⅰ）化合物肼解得式（Ⅱ）化合物；S3、将步骤S2制得的式（Ⅱ）化合物溶于溶剂中，加入缚酸剂与氨基保护剂，在室温条件下搅拌混匀后加热至30～50℃，搅拌充分反应后降至室温，反应液经萃取浓缩后先溶于碱解溶剂，再加入碱性水溶液进行加热水解，最后用酸性水溶液调节pH至6，制得式（Ⅲ）化合物；S4、在室温条件下，将步骤S3制得的式（Ⅲ）化合物溶于溶剂中，加入缩合剂，在室温条件下充分搅拌后冷却至-2～2℃，然后加入环丙胺溶剂，升至室温搅拌进行缩合反应，制得特拉匹韦中间体（Ⅳ）；其中式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）化合物和特拉匹韦中间体（Ⅳ）的结构式如下：其中R为氨基保护基。