[发明专利]一种多模态蛋白质构象空间搜索方法

摘要

本发明提出了一种多模态蛋白质构象空间搜索方法，即在排挤差分进化算法的基础上，综合了空间局部性原理和集结过程思想，并采用能量极小化过程对实验所得蛋白质构象进行处理。空间局部性原理提升了算法的收敛速度，并有效地平衡了多模态优化问题的局部收敛性和模态多样性；集结过程通过随机选取不同的交叉策略，避免了构象中较好片段被算法破坏，改善了蛋白质构象群体的多样性；能量极小化过程降低了蛋白质构象空间求解的复杂度，有效缩小了其可行域的搜索空间。本发明以脑啡肽为例，不仅得到了其公认的全局最稳定结构，还获得了一系列高质量的局部稳定结构，解决了传统针对单一靶点的单模态研究方法所不能解决的疾病多基因和多靶点通路的问题，满足了现阶段计算机辅助药物设计中对于蛋白质结构多模态的需求。

主权项

1.一种多模态蛋白质构象空间搜索方法，其特征是：在排挤差分进化算法的基础上综合了空间局部性原理、集结过程、能量极小化过程，对蛋白质构象进行优化处理，具体实现如下：1)、确定优化目标，选取蛋白质构象能量函数E(x)；2)、设定差分进化算法各控制参数：种群大小P，变异因子F，交叉因子CR，种群迭代最大次数CG，并采用均匀分布函数随机法生成初始种群，其中N为优化问题的维数，P为种群大小；3)、根据能量函数E(x)对初始种群进行能量极小化预处理，并按能量从小到大进行排序，选取种群前M个蛋白质构象作为种子个体；4)、变异操作：对每个目标个体（其中i、m表示第m个目标个体的第i维，i∈{1,2,……,N}）做以下处理：4.1)初始化：令G=1(G为迭代次数)，i=1；4.2)计算种群中非亲代和亲代个体的距离，其中m≠n∈{1,2,……,P}，i∈N，并由大到小排序，再通过转换函数f(x)将距离转化为轮盘赌形式，其中转换函数f(x)形式为：f(x)=exp{-(d22×SD2)}]]>其中d为非亲代和亲代目标个体的距离，SD等于，d_MAX为距亲代最远的距离；4.3)首先选取距亲代最近的个体作为变异的基准矢量，然后在轮盘中随机选取个体和，最后对执行变异操作得到变异测试个体，变异过程可表示为：umi=xai+F·(xbi-xci)]]>其中i表示目标个体的第i维，且a≠b≠c∈{1,2,……,P}，i∈N，F为变异因子；5)、以不同的概率（X、Y、Z）选取相应的交叉策略对变异测试个体执行交叉操作得到交叉测试个体；6)、对所得的交叉测试个体进行能量极小化处理得到测试个体；7)、令i=i+1，若i<=N，继续循环执行步骤4）~7），否则循环结束；8)、对所得的测试个体执行基本DE的选择操作，如果，则替换亲代个体，否则保持种群不变；9)、令G=G+1，若G<CG，继续循环执行3）~7），否则循环结束；10)、根据阀值标准D_IJ（两个构象解I和J的二面角距离）对算法所得的蛋白质构象解进行筛选，最终得到一系列高质量的蛋白质稳定构象，其中D_IJ的表达式为：DIJ=Σk=1Nmin[mod{(θkI-θkJ),sym(k)},{sym(k)-mod{(θkI-θkJ),sym(k)}}]]]>式中N为优化目标维数，θ为蛋白质构象的二面角解集，sym(k)取360o、180o、120o，表示蛋白质构象关于二面角k的对称重复结构；11)、算法结束，输出实验所得的蛋白质稳定构象。