[发明专利]一种罗氟司特原料的制备方法和检测方法

摘要

本发明公开了一种罗氟司特原料的制备方法和检测方法，所述制备方法包括取3‑环丙基甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲酸SM‑1、氯化亚砜、二甲基甲酰胺和甲苯混合，发生酰氯化反应得中间体1，再取3，5‑二氯‑4‑氨基吡啶SM‑2、四氢呋喃和叔丁醇钾混合，发生成盐反应得中间体2的四氢呋喃溶液，后取中间体1、中间体2和四氢呋喃混合，发生酰胺化反应得罗氟司特粗品，对罗氟司特粗品进行精制即得。本发明针对现有技术的不足，对罗氟司特原料的制备工艺进行了优化，使其对治疗COPD等疾病的疗效更为显著，并建立了系统的、完整的、有效的成分鉴别和含量测定方法，可有效控制该药品的质量，从而确保其临床疗效。

主权项

一种罗氟司特原料的制备方法，其特征在于：取3‑环丙基甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲酸SM‑1、氯化亚砜、二甲基甲酰胺和甲苯混合，发生酰氯化反应得中间体1，再取3，5‑二氯‑4‑氨基吡啶SM‑2、四氢呋喃和叔丁醇钾混合，发生成盐反应得中间体2的四氢呋喃溶液，后取中间体1、中间体2和四氢呋喃混合，发生酰胺化反应得罗氟司特粗品，对罗氟司特粗品进行精制即得；其反应路线如下：其中，由化合物SM‑1制备中间体1的具体过程为：取3‑环丙基甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲酸35g、氯化亚砜39mL、二甲基甲酰胺1mL、甲苯350mL，搅拌使固体溶解，升温至80±5℃，再于80±5℃保温反应3h，当室温自然冷却至50℃时，将反应液真空减压蒸干溶剂，得到40g中间体1；由化合物SM‑2制备中间体2的具体过程为：取四氢呋喃350mL、3，5‑二氯‑4‑氨基吡啶48.9g搅拌至固体溶解，分三批加入叔丁醇钾33.5g，同时控制反应液温度在10℃以下，叔丁醇钾加入完毕后，再于0～10℃保温反应20min，得到中间体2的四氢呋喃溶液；由中间体1和中间体2制备罗氟司特粗品的具体过程为：取中间体1溶于350mL四氢呋喃，将中间体1的四氢呋喃溶液滴入到中间体2的四氢呋喃反应液中，同时控制反应液温度0～10℃，1h滴完，滴完后，于0～10℃保温反应1.5h，再于0～15℃加入1N盐酸350mL，加完水相pH＝2～3，分出有机相，水相用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，先用饱和NaHCO3水溶液洗涤，再用水洗涤，有机相减压蒸干，得到湿粗品，将湿粗品放入干燥箱中于60～65℃干燥2h，得罗氟司特粗品50g；对罗氟司特粗品进行精制的具体过程为：取罗氟司特粗品50g、乙酸乙酯190mL搅拌至固体溶解，先升温到回流，再保温加热回流15min，室温下静置析晶5h，抽滤，沉淀用冷乙酸乙酯洗涤两次，将滤饼均匀地铺于不锈钢方盘中，放入干燥箱中，于60～65℃干燥2h，得到罗氟司特精制产品40g。