[发明专利]3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐的合成方法

摘要

本发明提出了一种3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐的合成方法。步骤如下：（1）加入乙醇和水合肼，滴加2-氯吡嗪,调pH=6，除杂后得2；（2）加入氯苯、三氟乙酸酐，搅拌下加入2，加热，加甲磺酸于混合反应液中，回流，蒸出三氟乙酸，使混合物反应，减压浓缩至干，调节pH至12，分出有机相除杂后得到4；（3）高压釜内氮气保护下加入钯碳及4的乙醇溶液，反应后过滤洗涤浓缩，残留物与氯化氢的乙醇溶液混合，混合液反应后，分出沉淀物，洗涤干燥至恒重，得到本发明要求保护的产品。此方法起始原料易得，合成路线简单，没有大量副产物产生，易于工业化生产。

主权项

1.一种3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于：按以下步骤进行：(1)反应器中加入乙醇和水合肼，加热至58℃，滴加2-氯吡嗪，控温60-61℃反应15小时，冷至0℃用氢氧化钠中和PH＝6，20℃搅拌1小时后用二甲苯稀释，浓缩，残留物在20-30℃用二氯甲烷/异丙醇萃取，过滤，浓缩后用甲基叔丁基醚稀释，冷至0℃下继续搅拌2小时，过滤沉淀物，用冷甲基叔丁基醚洗涤，干燥(30℃/小于50mbar)得2，HPLC纯度为93.30％；(2)反应器中加入氯苯、三氟乙酸酐，冷却至0℃，激烈搅拌下分批加入2，控温3-5℃，加热至50℃，加7.0g(0.07mol)甲磺酸于混合反应液中，回流，蒸出三氟乙酸(bp 72-75℃)，混合物在110℃反应42小时，100℃反应60小时，冷却至20℃，用乙酸钠作用减压浓缩至干，用冷24％-27％的氨水调节pH至12，过滤洗涤。分出有机相，用饱和氯化钠洗涤，干燥。用短硅胶柱过滤，用二氯甲烷洗涤，减压浓缩滤液得到4，HPLC纯度为99.1％；(3)不锈钢高压釜内氮气保护，加入10％钯碳及4的乙醇溶液，在23-25℃，4bar压力下氢化反应4.5小时，过滤洗涤，浓缩，残留物与氯化氢的乙醇溶液混合，混合液在25℃搅拌1小时，0℃搅拌2小时，-15℃下过夜，过滤分出沉淀物，用冷的乙醇/甲基叔丁基醚洗涤，干燥至恒重，得白色晶体，HPLC纯度为99.3％，即为3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐。