[发明专利]一种马来酸氟吡汀的合成工艺

摘要

本发明涉及一种马来酸氟吡汀的制备方法，包括以下步骤：1.2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶的合成；2.2-氨基-3-硝基-6-[(4-氟苄基)氨基]吡啶的合成；3.2，3-二氨基-6-[(4-氟苄基)氨基]吡啶的合成；4.2-氨基-3-氨基甲酸乙酯-6-[(4-氟苄基)氨基]吡啶的合成；5.2-氨基-6-[(4-氟苄基)氨基]吡啶-3-氨基甲酸乙酯马来酸盐的合成；6.马来酸氟吡汀的精制。

主权项

一种马来酸氟吡汀的合成工艺，包括以下步骤：1)2‑氨基‑3‑硝基‑6‑氯吡啶的合成在反应锅中打入500～1000mL异丙醇，再投入2，6‑二氯‑3‑硝基吡啶50～100g，搅拌至全溶后，25℃下搅拌并通入氨气，溶液逐渐变浓，生成黄色悬浊液，反应约15～20h，TLC监测反应完全即停止反应，过滤，得到黄色晶体，滤液进行旋蒸，得到另一部分黄色晶体，两部分黄色晶体用100～200mL水进行洗涤，真空干燥，得产物；2)2‑氨基‑3‑硝基‑6‑[(4‑氟苄基)氨基]吡啶的合成30～50g 2‑氨基‑3‑硝基‑6‑氯吡啶加入到反应釜中，再加入500～1000mL异丙醇，搅拌状态下将对氟苄胺30～50mL和三乙胺70～80mL分别滴加至上一步合成的的溶液中，升温70‑80℃回流5～10h，TLC监测反应完全后，冷却，静置，析出晶体，过滤，得到黄色晶体，滤液进行旋蒸，得到另一部分黄色晶体，两部分黄色晶体用100～200mL水进行洗涤，真空干燥，得产物；3)2，3‑二氨基‑6‑[(4‑氟苄基)氨基]吡啶的合成高压釜内加入2‑氨基‑3‑硝基‑6‑[(4‑氟苄基)氨基]吡啶30～50g，兰尼镍10～20g和异丙醇250～350mL，通氢气至2～8MPa，60～80℃下反应，补加氢气一次，至压力不再下降，然后再反应30～60min，反应结束；4)2‑氨基‑3‑氨基甲酸乙酯‑6‑[(4‑氟苄基)氨基]吡啶的合成将步骤3反应液温度降至在30～35℃，氮气保护，搅拌下快速加入氯甲酸乙酯10～20mL，加入三乙胺20～40mL，滴完后在30～40℃下反应5～10h；5)2‑氨基‑6‑[(4‑氟苄基)氨基]吡啶‑3‑氨基甲酸乙酯马来酸盐的合成将步骤4反应液在氮气保护下直接抽滤至搅拌状态的20～30g马来酸100～150mL的异丙醇溶液中，即有大量浅绿色固体析出，抽滤得产物；6)精制称取马来酸氟吡汀5.0g，加入60ml的异丙醇，加热回流溶解，待马来酸氟吡汀全部溶解后，冷却，加入活性炭1.5g，继续加热回流，30分钟后停止加热，滤除活性炭，得清亮滤液，放置室温后后冰箱中结晶，5小时后过滤，得马来酸氟吡汀精制品。