[发明专利]基于药效团模型的全新药物分子构建方法

摘要

基于药效团模型的全新药物分子构建方法涉及计算机辅助药物开发。选择药效特征片段，将药效特征片段叠放于药效团模型的适当位置，使用遗传算法控制药效特征片段的连接，构建完全满足药效团模型的新分子。步骤是：输入药效团模型；建立药效特征片段和连接子数据库；在药效团模型框架中合理放置药效特征片段，初始化种群；判断是直连药效特征片段还是加入连接子；对生成的分子进行药效团特征、空间位阻限制和药效性质的判断；计算个体适应度；进行杂交、突变操作，产生新的种群；对产生的新化合物进行可合成性评价。本发明在蛋靶白三维结构未知的情况下实现了分子的从头设计，构建的药物分子完全满足药效特征要求又具新颖性，意义十分重大。

主权项

1、一种基于药效团模型的全新药物分子构建方法，其特征在于：在靶蛋白分子三维结构未知的情况下，选择药效特征片段，将药效特征片段叠放于药效团模型的适当位置，使用遗传算法控制药效特征片段的连接，构建完全满足药效团模型的新分子，同时，对新生成的化合物进行可合成性评价，实现本方法的基本步骤有以下8步：(1)准备并输入药效团模型：利用其它常规药效团模型建模软件生成基于小分子活性化合物的药效团模型，并保存为药效团模型文件；读取该药效团模型的相关信息，包括药效特征元素的个数、权重、类型、三维坐标和范围，排斥球的个数、三维坐标和范围，对于氢键供体HBD、氢键受体HBA、一般芳环ARO这三类药效特征元素，还要计算配体-受体间的向量方向；(2)建立药效特征片段和连接子数据库：将常见药物分子拆分成较小的片段，根据其化学功能决定其所属药效特征，并建立药效特征片段数据库，分子量小于200道尔顿的则构成连接子数据库。每个数据库都有一个索引文件，通过索引文件读取数据库中的骨架信息，读取片段中的原子数目、键数目、原子类型、原子三维坐标、键类型、成键原子，同时，通过这些基本信息，计算一些扩展信息，包括环数目、邻近原子数、邻近非氢原子数等；(3)在药效团模型的框架中合理放置药效特征片段，初始化种群：从药效特征片段数据库中按权重随机读取一个符合药效特征的片段并计算该片段的药效中心和平移矩阵，将药效特征片段的几何中心平移至药效团模型中药效特征元素的几何中心进行叠合，对于氢键供体HBD、氢键受体HBA和一般芳环ARO三类药效特征，计算片段的旋转矩阵，通过旋转操作将方向旋转至符合药效特征方向；对每个药效特征元素，都进行放置药效团模型的操作，得到多个独立的符合药效特征元素的片段，即产生一个初始种群；在中心和方向不变的情况下，设置一个随机选择矩阵，进行随机旋转，使其不发生碰撞；再进行分子量检测，如果分子量超出界限，则将大分子量的片段替换，直到分子量满足条件，即初始化种群成功。(4)根据药效特征片段上的连接位点间空间位置，计算连接位点间的距离和角度，判断是否直连药效特征片段还是加入连接子：(5)对生成的分子进行药效团特征、空间位阻限制和药效性质的判断；(6)计算个体适应度：即计算每个得到的分子的Fit值；(7)使用遗传算法，根据适应度进行杂交操作，并按一定概率进行适当的突变操作，产生新的种群，并继续进行药效团特征和空间位阻限制的判断；在设定的遗传代数下，循环操作，得到最优的适应度；(8)对产生的新化合物进行可合成性评价，最后产生易于合成的新化合物清单供进一步的化学合成。