[发明专利]一种美金刚烷二硫二氮衍生物的制备方法

摘要

一种美金刚烷二硫二氮衍生物的制备方法，属于放射性药物标记前体化合物合成技术领域。本发明提供一种N－[2－(N－(2－巯基乙基))氨基乙酰基]－N－(2－巯基乙基)－3，5－二甲基金刚烷氨基乙酰胺(NCAM)的制备方法，用于制备锝标记的放射性药物^99mTc－NCAM，用于脑受体显像。试验结果表明：NCAM在电中性、分子大小和脂溶性(LogP)方面均符合良好血脑屏障(BBB)通透性的要求，而且与其他辅药一起混合经冷冻干燥可方便地制得药盒，药盒的稳定性较好，标记率达95％以上。将制备的^99mTc－NCAM进行了小鼠体内动物分布和放射自显影试验，结果显示在小鼠纹状体、海马处浓聚；动物试验安全性较高，是一种潜在的脑受体显像剂。

主权项

1.一种N-[2-(N-(2-巯基乙基))氨基乙酰基]-N-(2-巯基乙基)-3，5-二甲基金刚烷氨基乙酰胺的制备方法，其特征是反应方程式为：(1)、化合物II N-[2-((2-(S-(4-甲氧基苄基)巯基)乙基)氨基)乙酰基]-S-(4-甲氧基苄基)-2-氨基乙硫醇的合成：将4-甲氧基苄基-(2-氯乙酰胺基乙基)硫醚、2-(4-甲氧基苄基硫基)乙胺和碳酸钾以等摩尔反应，以无水乙腈为反应介质，碘化钾为催化剂，回流22小时，薄层色谱检测反应终点，旋转蒸发除去乙腈，加水和二氯甲烷进行分层，水和二氯甲烷为等体积比，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸干得粗品白色固体，柱层析纯化，得白色固体化合物II；(2)、化合物III氯代乙酰-3，5-二甲基金刚烷胺的合成：N₂保护，控制温度-45℃，将金刚烷胺溶于干燥二氯甲烷中，滴加到氯乙酰氯的二氯甲烷溶液中，金刚烷胺和氯乙酰氯以等摩尔比反应，滴毕，滴加与金刚烷胺等摩尔的三乙胺，继续搅拌1小时，升至室温搅拌1小时，加水分层，有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发至干，得粗品淡黄色固体，用乙酸乙酯∶正己烷体积比1∶6混合溶剂重结晶得到淡黄色颗粒状晶体化合物III；(3)、化合物IV N-[2-(S-(4-甲氧基苄基)硫基)乙基]-N-[(N-(2-(S-(4-甲氧基苄基)硫基)乙基)氨基)甲酰甲基]-3，5-二甲基金刚烷胺基乙酰胺的合成：将化合物II和化合物III等摩尔反应，十倍于化合物II的量的碳酸钾，催化剂碘化钾，以无水乙腈为反应介质，回流反应12小时，薄层色谱检测反应终点，旋干无水乙腈，加入水和二氯甲烷分层，水和二氯甲烷为等体积比，有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，旋干得深红色油状物粗品，以乙酸乙酯∶正己烷体积比1∶5混合溶剂为淋洗剂柱层析得半透明的油状物化合物IV；(4)、化合物V N-[2-(N-(2-巯基乙基))氨基乙酰基]-N-(2-巯基乙基)-3，5-二甲基金刚烷胺基乙酰胺的合成：控温0℃，N₂保护下在单颈烧瓶中将化合物IV溶解于三氟乙酸，加干燥苯甲醚和醋酸汞，搅拌30min，油泵真空浓缩30min，得粘稠油状物，加入干燥乙醚，超声震荡5min，有无色固体生成，过滤，油泵抽干，溶解于无水乙醇中，通干燥H₂S还原30min，离心除去黑色粉末状硫化汞，倾出三氟乙酸盐的乙醇溶液，N₂保护下，常温下蒸干，油泵抽30min，得白色固体化合物V N-[2-(N-(2-巯基乙基))氨基乙酰基]-N-(2-巯基乙基)-3，5-二甲基金刚烷胺基乙酰胺。