[发明专利]一种阿德福韦的制备工艺

摘要

本发明公开了一种阿德福韦的制备工艺，本发明的技术方案包括N6－苯甲酰基－9－三甲硅氧基乙基腺嘌呤合成工序、N6－苯甲酰基－9－羟乙基腺嘌呤合成工序、N6－苯甲酰基－9－[(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤合成工序、N6－苯甲酰基－9－(2－膦酰甲氧乙基)腺嘌呤合成工序、水解工序，本发明与现有技术相比，以9－羟乙基腺嘌呤为原料，经保护、去保护基团、取代、水解等反应合成阿德福韦，反应均为经典反应，收率以腺嘌呤计算能达到10％以上，当9－羟乙基腺嘌呤用腺嘌呤、碳酸乙二醇酯合成时，整条路线反应条件温和，容易大规模生产。

主权项

1、一种阿德福韦的制备工艺，包括：N6-苯甲酰基-9-三甲硅氧基乙基腺嘌呤合成工序、N6-苯甲酰基-9-羟乙基腺嘌呤合成工序、N6-苯甲酰基-9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤合成工序、N6-苯甲酰基-9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤合成工序、水解工序：所述的N6-苯甲酰基-9-三甲硅氧基乙基腺嘌呤合成工序为：在氮气保护下，将9-羟乙基腺嘌呤加入足量的吡啶和N，N二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶剂中，搅拌均匀后，在0-5℃的条件下，加三甲基氯硅烷，搅拌1-3小时，再升温至25-35℃ ，反应不小于24小时，9-羟乙基腺嘌呤、三甲基氯硅烷摩尔比为：1∶0.8-1.2，吡啶与DMF的体积比为1∶0.5-1.5，再补加适量吡啶，并在0-5℃下加入苯甲酰氯，搅拌1-3小时后，温度升至80-110℃，回流不小于10小时，冷却室温，9-羟乙基腺嘌呤与苯甲酰氯的摩尔比为1∶1.2-2.5；减压蒸馏，萃取，洗涤、干燥、用体积比为1∶8-12的乙酸乙酯和正己烷重结晶即可；所述的N6-苯甲酰基-9-羟乙基腺嘌呤的合成工序为：将N6-苯甲酰基-9-三甲硅氧基乙基腺嘌呤与六氟磷酸合四正丁基胺加入到足量的冰醋酸与四氢呋喃混合溶剂中，在20-30℃下搅拌反应15-30小时，N6-苯甲酰基-9-三甲硅氧基乙基腺嘌呤与六氟磷酸合四正丁基胺的摩尔比为1∶0.15-0.25，冰醋酸与四氢呋喃的体积比为1∶100-200，减压蒸馏，萃取，洗涤、干燥、即可；所述的N6-苯甲酰基-9-[(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤合成工序为：在氮气保护下，将N6-苯甲酰基-9-羟乙基腺嘌呤、无水碳酸钾、碘化钠，加入足量的含有吡啶的有机溶剂中，搅拌均匀后，加入对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯，升温至35-45℃下反应不小于24小时，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，萃取，干燥，柱层析，即可；N6-苯甲酰基-9-羟乙基腺嘌呤、无水碳酸钾或碳酸钠、碘化钠、对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯的摩尔比为1∶1-1.5∶0.1-0.5∶1.5-2.5，有机溶剂和吡啶的体积比为1∶1-3；所述的N6-苯甲酰基-9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤合成工序为：在氮气保护下，用乙腈溶解N6-苯甲酰基-9-[(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤后，在0-5℃的条件下，加入三甲基溴硅烷，反应1-3小时后升温至35-45℃，反应不小于24小时，减压蒸掉溶剂，溶解、洗涤、干燥、抽滤，调整滤液的PH为12-14，静置至絮状固体完全析出，抽滤，洗涤滤饼，将滤饼用蒸馏水溶解，调节溶液的PH值至中性，萃取，干燥，浓缩即可；N6-苯甲酰基-9-[(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤、三甲基溴硅烷的摩尔比为1∶3-6；所述的水解工序为：用足量的DMF溶解N6-苯甲酰基-9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤，再加入强碱溶液，在95-105℃条件下，回流不小于24小时，减压蒸掉溶剂，调整pH值为中性，萃取，干燥即可。