[发明专利]5－脂氧合酶活化蛋白（FLAP）抑制剂

摘要

本发明描述了调节5－脂氧合酶活化蛋白(FLAP)活性的化合物以及含该化合物的药用组合物。还描述了单用或与其它化合物联用这种FLAP调节剂治疗呼吸系统、心血管系统和其它白三烯依赖性或白三烯介导的疾病或病症的方法。

主权项

1.一种具有式(A)结构的化合物：其中，Z选自C(R₁)₂[C(R₂)₂]n、[C(R₂)₂]nC(R₁)₂O、[C(R₂)₂]nO[C(R₁)₂]n、[C(R₁)₂]nO[C(R₂)₂]n，其中各R₁独立为H、CF₃或任选取代的低级烷基，且在相同碳上的两个R₁可结合形成羰基(＝O)；各R₂独立为H、OH、OMe、CF₃或任选取代的低级烷基，且在相同碳上的两个R₂可结合形成羰基(＝O)；m为0、1或2；各n独立为0、1、2或3；Y为H、-L₁-(取代或未取代的烷基)、-L₁-(取代或未取代的烯基)、-L₁-(取代或未取代的炔基)、-L₁-(取代或未取代的环烷基)、-L₁-(取代或未取代的杂芳基)、-L₁-(取代或未取代的芳基)；其中L₁为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基或取代或未取代的芳基；其中各取代基为(L_SR_S)j，其中各L_S独立选自化学键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)、-S(＝O)₂-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(＝O)₂NH-、-NHS(＝O)₂、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、-C₁-C₆氟烷基、杂芳基、芳基或杂脂环族基；且各R_S独立选自H、卤素、-N(R₄)₂、-CN、-NO₂、N₃、-S(＝O)₂NH₂、低级烷基、低级环烷基、-C₁-C₆氟烷基、杂芳基或杂烷基；其中j为0、1、2、3或4；各R₄独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基；或两个R₄基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；R₆为H、L₂-(取代或未取代的烷基)、L₂-(取代或未取代的环烷基)、L₂-(取代或未取代的烯基)、L₂-(取代或未取代的环烯基)、L₂-(取代或未取代的杂脂环族基团)、L₂-(取代或未取代的杂芳基)或L₂-(取代或未取代的芳基)，其中L₂为化学键、O、S、-S(＝O)、-S(＝O)₂、C(O)、-CH(OH)、-(取代或未取代的C₁-C₆烷基)或-(取代或未取代的C₂-C₆烯基)；R₇选自(a)L₃-X-L₄-G₂，其中，L₃为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环族基团；X为-NR₉C(O)、-C(O)NR₉、-S(＝O)₂NR₉-、-NR₉S(＝O)₂、-OC(O)NR₉-、-NR₉C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR₉C(O)NR₉-、杂芳基、芳基、-NR₉C(＝NR₁₀)NR₉-、-NR₉C(＝NR₁₀)-、-C(＝NR₁₀)NR₉-、-OC(＝NR₁₀)-或-C(＝NR₁₀)O-；L₄为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基；G₂为H、-NHS(＝O)₂R₈、S(＝O)₂N(R₉)₂、-OR₉、-C(＝O)CF₃、CN、N(R₉)₂、-N(R₉)C(O)R₉、-C(＝NR₁₀)N(R₉)₂、-NR₉C(＝NR₁₀)N(R₉)₂、-NR₉C(＝CR₁₀)N(R₉)₂、-C(O)NR₉C(＝NR₁₀)N(R₉)₂、-C(O)NR₉C(＝CR₁₀)N(R₉)₂、-CO₂R₉、-C(O)R₉、-CON(R₉)₂、-SR₈、-S(＝O)R₈、-S(＝O)₂R₈、-L₅-(取代或未取代的烷基)、-L₅-(取代或未取代的烯基)、-L₅-(取代或未取代的杂芳基)或-L₅-(取代或未取代的芳基)，其中L₅为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O)；或G₂为W-G₅，其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基，且G₅为H、-NHS(＝O)₂R₈、S(＝O)₂N(R₉)₂、OH、-OR₈、-C(＝O)CF₃、-CN、N(R₉)₂、-N(R₉)C(O)R₉、-C(＝NR₁₀)N(R₉)₂、-NR₉C(＝NR₁₀)N(R₉)₂、-NR₉C(＝CR₁₀)N(R₉)₂、-C(O)NR₉C(＝NR₁₀)N(R₉)₂、-C(O)NR₉C(＝CR₁₀)N(R₉)₂、-CO₂R₉、-C(O)R₉、-CON(R₉)₂、-SR₈、-S(＝O)R₈或-S(＝O)₂R₈；各R₈独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基；各R₉独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基；或两个R₉基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；或R₈与R₉可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环，及各R₁₀独立选自H、-S(＝O)₂R₈、-S(＝O)₂NH₂-C(O)R₈、-CN、-NO₂、杂芳基或杂烷基；或(b)L₃-X-L₄-G₄，其中，L₃为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环族基；X为化学键、O、-C(＝O)、-CR₉(OR₉)、S、-S(＝O)、-S(＝O)₂、-NR₉、-NR₉C(O)、-C(O)NR₉、-OC(O)NR₉-、-NR₉C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR₉C(O)NR₉-、杂芳基、芳基、-NR₉C(＝NR₁₀)NR₉-、-NR₉C(＝NR₁₀)-、-C(＝NR₁₀)NR₉-、-OC(＝NR₁₀)-或-C(＝NR₁₀)O-；L₄为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基；G₄为-C(＝NR₁₀)N(R₉)₂、-NR₉C(＝NR₁₀)N(R₉)₂、-NR₉C(＝CR₁₀)N(R₉)₂、-L₅-(取代或未取代的烷基)、-L₅-(取代或未取代的烯基)、-L₅-(取代或未取代的杂芳基)或-L₅-(取代或未取代的芳基)，其中L₅为-NHC(O)O-、-O(O)CNH-、-(O)CO-或-OC(O)；或G₄为-L₅-(取代或未取代的烯基)、-L₅-(取代或未取代的杂芳基)或-L₅-(取代或未取代的芳基)，其中L₅为-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O)；或G₄为W-G₅，其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基，且则G₅为H、卤素、-NHS(＝O)₂R₈、S(＝O)₂N(R₉)₂、OH、-OR₈、-C(＝O)CF₃、-CN、N(R₉)₂、-N(R₉)C(O)R₉、-C(＝NR₁₀)N(R₉)₂、-NR₉C(＝NR₁₀)N(R₉)₂、-NR₉C(＝CR₁₀)N(R₉)₂、-C(O)NR₉C(＝NR₁₀)N(R₉)₂、-C(O)NR₉C(＝CR₁₀)N(R₉)₂、-CO₂R₉、-C(O)R₉、-CON(R₉)₂、-SR₈、-S(＝O)R₈或-S(＝O)₂R₈，条件是G₄不为四唑；各R₈独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的苯甲基；各R₉独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的苯甲基；或两个R₉基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；或R₈与R₉可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环，及各R₁₀独立选自H、-S(＝O)₂R₈、-S(＝O)₂NH₂-C(O)R₈、-CN、-NO₂、杂芳基或杂烷基；R₅为H、卤素、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的O-C₁-C₆烷基；R₁₁为L₇-L₁₀-G₆；其中L₇为化学键、-O、-S、-S(＝O)、-S(＝O)₂、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(取代或未取代的C₁-C₆烷基)或(取代或未取代的C₂-C₆烯基)；L₁₀为化学键、(取代或未取代的烷基)、(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的杂芳基)、(取代或未取代的芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团)，且G₆为H、CN、SCN、N₃、NO₂、卤素、OR₉、-C(O)NHR₉、-NHC(O)R₉、-C(＝O)CF₃、-C(＝O)R₉、-SR₈、-S(＝O)R₈、-S(＝O)₂R₈、N(R₉)₂、-NHS(＝O)₂R₈、-S(＝O)₂N(R₉)₂、-C(O)NHS(＝O)₂R₈、-S(＝O)₂NHC(O)R₉、-C(＝NR₁₀)N(R₉)₂、-NR₉C(＝NR₁₀)N(R₉)₂、-NR₉C(＝CR₁₀)N(R₉)₂；R₁₂为H、(取代或未取代的C₁-C₆烷基)、(取代或未取代的C₃-C₆环烷基)；或其活性代谢产物，或溶剂合物，或药学上可接受的盐，或药学上可接受的前体药物。