[发明专利]作为糖原磷酸化酶抑制剂的双环吡咯基酰胺类化合物

摘要

本发明涉及式(I)的杂环酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯：其中－X－Y－Z－选自－S－CR⁴＝CR⁵、－CR⁴＝CR⁵－S－、－O－CR⁴＝CR⁵－、－CR⁴＝CR⁵－O－、－N＝CR⁴－S－、－S－CR⁴＝N－、－NR⁶－CR⁴＝CR⁵－和－CR⁴＝CR⁵－NR⁶－，前提是；具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此可以用于治疗糖原磷酸化酶活性升高引起的疾病。本发明还涉及生产所述杂环酰胺衍生物的方法以及含有这些衍生物的药物组合物。

主权项

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯：其中：-X-Y-Z-选自：-S-CR⁴＝CR⁵-、-CR⁴＝CR⁵-S-、-O-CR⁴＝CR⁵-、-CR⁴＝CR⁵-O-、-N＝CR⁴-S-、-S-CR⁴＝N-、-NR⁶-CR⁴＝CR⁵-和-CR⁴＝CR⁵-NR⁶-；其中R⁴和R⁵独立选自：氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a，在该式中a为0-2，C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基羰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰氨基和C_1-6烷基磺酰基-N-(C_1-6烷基)氨基；R⁶为氢或C_1-6烷基；R¹选自：氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基，羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a，在该式中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基羰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_1-6烷基磺酰基-N-(C_1-6烷基)氨基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基C_1-6烷基、芳基、芳基C_1-6烷基、杂环基和(杂环基)C_1-6烷基；其中R¹可任选在碳上被一个或多个选自P的基团取代，且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮原子可任选被选自R的基团取代；R²选自：氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)-N-(C_1-6烷氧基)氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a，在该式中a为0-2，C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基羰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、氨磺酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基羰基、C_1-6烷基磺酰基-N-(C_1-6烷基)氨基和基团-E-F-G-H；其中E和G独立选自：直接的键、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、NRR^a-、-NR^aC(O)-、-C(O)NR^a-、-SO₂NR^a-、-NR^aSO₂-、-NR^aC(O)NR^b、-OC(O)NR^a、-NR^aC(O)O-、-NR^aSO₂NR^b-、-SO₂NR^aC(O)-和-C(O)NR^aSO₂-；其中R^a和R^b独立选自氢和C_1-6烷基，该烷基任选被基团V取代；F为C_1-6亚烷基，任选被一个或多个Q取代，或者直接为键；H选自：芳基、C_3-8环烷基和杂环基；其中H可任选在碳上被一个或多个选自S的基团取代，且如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮原子可任选被选自T的基团取代；R³为氢或C_1-6烷基；n选自0-4；其中的R¹值可以相同，也可以不同且其中R³的值可以相同，也可以不同；P、S和Q独立选自：卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰基氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)-N-(C_1-6烷氧基)氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a，在该式中a为0-2，C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基羰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_1-6烷基磺酰基-N-(C_1-6烷基)氨基、C_3-8环烷基、芳基和杂环基；其中P、S和Q可任选并独立地在碳上被一个或多个选自V的基团取代，且如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮原子可任选被选自U的基团取代；V选自：卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、吗啉基、吗啉基羰基、N-苄基氨基甲酰基和4-羟基哌啶基羰基；R、T和U独立选自：C_1-4烷基、C_1-4烷酰基、C(_1-4)烷基磺酰基、C_1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、苯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基，其中R、T和U可任选且独立地在碳上被一个或多个选自V的基团取代；前提是：i)当-X-Y-Z-为-S-CH＝CH-时，R²-(CR¹R³)_n-不能为氨基、1-苯基-5-甲基-1H-1，5-苯并二氮杂-2，4(3H，5H)二酮-3-基(dion-3-基)、1-甲基-5-苯基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并(E)(1，4)二氮杂-3-基、2-(4-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基)乙基、3-(4-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基)丙基、2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基、2-(N-甲基氨基)乙基、2-吗啉基乙基或2-(N-甲基-N-苄基氨基)乙基；ii)当-X-Y-Z-为-CH＝CH-S-时，R²-(CR¹R³)_n-不能为氨基或1-甲基-5-苯基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并(E)(1，4)二氮杂-3-基；iii)当-X-Y-Z-为-CH＝C(SO₂NH₂)-S-时，R²-(CR¹R³)_n-不能为甲基或异丁基；和iv)当-X-Y-Z-与最初定义相同，n为1，R¹为芳基甲基、取代的芳基甲基、(杂环基)甲基和取代的(杂环基)甲基且R³为氢时，那么R²不为基团-C(＝O)-A或基团-CH(OH)-C(＝O)-A，在该式中A为NR^dR^d、-NR^aCH₂CH₂OR^a或或R^a和R^b分别独立为氢或-C₁-C₈烷基；每个R^d独立为氢、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；每个R^c独立为氢、-C(＝O)OR^a、-OR^a、-SR^a或-NR^aR^a；并且每个n独立为1-3，且X¹为NR^a、-CH₂-、O或S。